A mudança metabólica da glutamina é a chave para o desenvolvimento e doenças dos glóbulos vermelhos, revelam pesquisadores

As células-tronco do sangue se desenvolvem através de diferentes estágios para se tornarem glóbulos vermelhos totalmente maduros. Este processo biológico fundamental é definido por uma série de processos metabólicos complexos, que são frequentemente desregulados em doenças do sangue, como a doença falciforme e a β-talassemia.

Os cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital identificaram um papel anteriormente não reconhecido para o aminoácido glutamina neste processo. Em particular, o trabalho revela que a modulação do metabolismo da glutamina é uma via terapêutica potencial para distúrbios comuns dos glóbulos vermelhos. Além disso, a abundância de glutamina pode servir como ferramenta para avaliar a eficácia terapêutica. As descobertas são publicadas em Ciência.

Essas descobertas resultam de pesquisas biológicas fundamentais para compreender o metabolismo dos glóbulos vermelhos. Apesar de representarem 84% do total de células de um adulto maduro, os glóbulos vermelhos são únicos na sua função metabólica.

“Os glóbulos vermelhos maduros não possuem organelas, como as mitocôndrias”, disse o co-autor Jian Xu, Ph.D., Departamento de Patologia e Centro de Excelência para Estudos de Leucemia de St. “Isso levanta uma questão importante sobre como os glóbulos vermelhos maduros lidam com as necessidades metabólicas para construir uma biomassa tão grande”.

Xu, junto com o co-autor Min Ni, Ph.D., Departamento de Oncologia de St. Jude, se propôs a compreender os processos metabólicos que regulam a maturação normal dos glóbulos vermelhos e como isso pode ser alterado em vários distúrbios. A equipe de pesquisa colaborativa traçou sistematicamente o perfil das mudanças metabólicas em cada estágio de maturação dos glóbulos vermelhos.

“Observamos uma descoberta muito surpreendente em relação à glutamina, que geralmente é decomposta pelas células-tronco para diversas necessidades metabólicas”, explicou Xu. “Descobrimos que esse processo é completamente revertido durante a diferenciação posterior. As células param de quebrar a glutamina e começam a sintetizá-la, invertendo completamente a reação”.

A glutamina sintetase é a chave para a remoção de toxinas

A glutamina é decomposta como fonte de energia na maturação precoce das células sanguíneas. No entanto, os pesquisadores descobriram que a enzima glutamina sintetase inverte o roteiro em estágios posteriores de desenvolvimento. O heme é o principal componente da hemoglobina, a proteína dos glóbulos vermelhos que transporta oxigênio.

A maturação dos glóbulos vermelhos depende da produção de heme, mas o amônio (um subproduto da produção de heme) pode acumular-se se não for removido, causando estresse oxidativo. Os pesquisadores descobriram que os glóbulos vermelhos começam a produzir glutamina sintetase para facilitar a remoção do amônio, combinando o glutamato com o amônio para produzir glutamina.

“Temos estudos moleculares genéticos e bioquímicos para mostrar que esse processo metabólico é completamente revertido para desintoxicar o amônio gerado para apoiar a biossíntese do heme”, disse Xu.

Este trabalho impacta o tratamento de distúrbios dos glóbulos vermelhos, como a β-talassemia, porque os medicamentos usados ​​para tratar esses distúrbios estão associados à melhora da maturação dos glóbulos vermelhos. No entanto, como a glutamina sintetase é encontrada em todo o corpo, a sua remoção é letal.

“Em nossos estudos genéticos, raramente vemos pacientes com mutações no gene da glutamina sintetase”, explicou Ni. “Este gene também é fundamental para o desenvolvimento embrionário, de modo que todo o corpo é afetado”.

Através da inativação condicional da enzima, os pesquisadores identificaram uma ligação direta entre a interrupção do metabolismo da glutamina e os distúrbios dos glóbulos vermelhos.

“Mostramos que este processo está prejudicado em vários distúrbios dos glóbulos vermelhos, como a β-talassemia”, disse Xu. “Isso causa um fenótipo metabólico que se assemelha a uma deficiência de glutamina sintetase, que pode ser caracterizada por níveis aumentados de glutamato e amônia e diminuição dos níveis de glutamina”.

Elo perdido entre glutamina e doenças do sangue

Os pesquisadores identificaram a oxidação da glutamina sintetase como a fonte dessa deficiência na β-talassemia. Além disso, ao aumentar a expressão da proteína, os pesquisadores recuperaram a atividade enzimática para tratar a doença. Atualmente, a anemia na β-talassemia pode ser tratada com o medicamento luspatercept; no entanto, o modo como esse medicamento funciona não é totalmente compreendido.

Trabalhando com Mitchell Weiss, MD, Ph.D., presidente do Departamento de Hematologia de St. Jude e outros colaboradores, Xu e Ni identificaram proporções aumentadas de glutamina para glutamato em estudos envolvendo luspatercept, indicando que a droga provavelmente funciona recuperando os níveis de glutamina.

“Este será o primeiro relatório a estabelecer uma ligação de que o benefício terapêutico deste medicamento está associado à melhoria do metabolismo da glutamina”, disse Xu.

A L-glutamina também é usada para aliviar os sintomas da doença falciforme, mas o modo como esse medicamento funciona tem sido igualmente controverso. As descobertas indicam que a eficácia dos suplementos de L-glutamina provavelmente ocorre pela correção da interrupção da glutamina sintetase.

“Ao suplementar a glutamina, você fornece aos glóbulos vermelhos glutamina adicional para diversas necessidades”, explicou Xu. “Isso pode explicar por que a L-glutamina é benéfica para pacientes com anemia falciforme; isso é algo que estamos estudando ativamente.”

Além do seu impacto direto no tratamento de doenças dos glóbulos vermelhos, os resultados sugerem que características metabólicas, como as proporções glutamina/glutamato, podem ser utilizadas como biomarcadores para muitas outras doenças.