Risco de câncer de cólon ligado ao gene p53 na colite ulcerosa

Pesquisadores do laboratório de Michael Sigal no Max Delbrück Center e Charité — Universitätsmedizin Berlin elucidaram o papel do gene p53 na colite ulcerosa. O estudo, publicado em Avanços da Ciênciasugere um potencial novo alvo de medicamento para impedir a progressão da doença para o câncer.

Uma equipe de pesquisadores liderada por Kimberly Hartl, estudante de pós-graduação do Instituto de Biologia de Sistemas Médicos de Berlim do Centro Max Delbrück (MDC-BIMSB) e da Charité — Universitätsmedizin, lançou uma nova luz sobre o papel do gene supressor de tumor p53 no patogénese da colite ulcerosa (UC) – uma doença inflamatória intestinal que afecta cerca de cinco milhões de pessoas em todo o mundo e que está associada a um risco aumentado de cancro do cólon.

A pesquisa aponta para uma nova maneira de impedir a progressão da doença.

“Em pacientes com colite ulcerativa que apresentam alto risco de desenvolver câncer, poderíamos potencialmente atingir as células aberrantes e eliminá-las precocemente, antes que qualquer câncer ocorra”, diz o professor Michael Sigal, líder do grupo de barreira gastrointestinal, laboratório de carcinogênese de regeneração em MDC-BIMSB, Chefe de Gastroenterologia Luminal da Charité e autor sênior do artigo.

Um papel fundamental para p53

A colite ulcerativa afeta o intestino grosso, especificamente áreas chamadas “criptas”, glândulas semelhantes a tubos dentro do tecido epitelial que reveste o intestino. As criptas contêm células-tronco e outros tipos de células que mantêm a saúde e o funcionamento normal do cólon, como a absorção de nutrientes ou a secreção de muco.

Quando o cólon é lesado, as células epiteliais da cripta entram em “modo de reparo”. Eles começam a proliferar rapidamente para corrigir a lesão. No entanto, em pacientes com UC e cancros do cólon relacionados com a UC, estas células ficam presas no modo de reparação, que os cientistas chamam de “estado celular regenerativo”. Como resultado, existem muito poucas células maduras. Consequentemente, o cólon luta para funcionar normalmente, o que desencadeia ainda mais proliferação de células estaminais num ciclo de feedback tóxico.

No presente estudo, Hartl descobriu que este mecanismo de reparação defeituoso está ligado a um gene p53 não funcional, que desempenha um papel fundamental na regulação do ciclo celular e na reparação do ADN.

“Se não houver p53, as células permanecem em estado proliferativo”, explica Sigal.

Os testes existentes para encontrar lesões pré-cancerosas em pacientes com CU, como as colonoscopias, podem identificar lesões visíveis que às vezes não são fáceis de remover, diz Sigal. Este estudo poderia ser um primeiro passo no desenvolvimento de ferramentas moleculares para um teste de diagnóstico menos invasivo que permitiria aos médicos identificar as células aberrantes muito mais cedo, mesmo antes de ocorrerem alterações visíveis, acrescenta.

A regeneração deu errado

Para estudar o processo de reparo, os pesquisadores desenvolveram um modelo organoide tridimensional do cólon cultivado a partir de células-tronco de camundongo.

Juntamente com especialistas em sequenciação de ADN e ARN, bem como em proteómica e tecnologia metabolómica do Centro Max Delbrück, descobriram que as células em organóides sem p53 estão presas no estado regenerativo. Assim, as células metabolizam a glicose mais rapidamente através do processo de glicólise. Por outro lado, quando o p53 está ativo, ele diminui o metabolismo da glicose e sinaliza às células para entrarem novamente em um estado saudável.

Os cientistas então trataram os organoides com compostos que interferem na glicólise para testar se eles poderiam atingir essas células altamente proliferativas. Eles descobriram que as células que não possuíam o gene p53 eram mais vulneráveis ​​a este tratamento do que as células normais.

“Com os organoides, podemos identificar agentes muito específicos que podem atingir vias metabólicas e nos apontar para terapias potencialmente novas para atingir seletivamente células mutadas”, acrescenta Hartl.

O próximo passo é transferir essas descobertas para o ambiente humano. Os investigadores também estão agora a estudar o processo de reparação mais detalhadamente com o objectivo de desenvolver métodos mais simples para identificar células com genes p53 defeituosos no tecido do cólon.

“Assim que tivermos um método simples de identificação destas células individuais nos tecidos do cólon, poderemos realizar estudos clínicos para matá-las selectivamente e depois analisar se isto está associado a um menor risco de desenvolver cancro”, diz Sigal.