Revelando respostas do sistema imunológico que induzem e mantêm a pancreatite autoimune

A pancreatite autoimune (PAI) é uma condição clínica caracterizada pela inflamação do pâncreas, causada pela hipersensibilidade do organismo às suas próprias proteínas. A PAI é normalmente acompanhada por inflamações de outros órgãos, como sialadenite autoimune e colangite, categorizadas juntas como distúrbio autoimune sistêmico, chamada doença relacionada a IgG4 (IgG4-RD). Quando induzidos repetidamente com ácido poliinosínico-policitidílico (poli(I:C)), os modelos murinos de AIP (camundongos MRL/MpJ) foram semelhantes aos AIP humanos com IgG4-RD.

Estudos sobre esses modelos descobriram que o tecido pancreático inflamado tinha células dendríticas plasmocitoides (pDCs) abundantes produzindo IFN-α (Interferon-alfa) e IL-33 (Interleucina-33). A depleção de pDCs ou a inibição das vias de sinalização mediadas por IFN-α ou IL-33 impediram o desenvolvimento de AIP. Fortes evidências de que a AIP experimental é dependente de pDCs ativados foram estabelecidas através desses estudos.

No entanto, a origem dos pDCs e a sua interacção com outras células imunitárias, como as células T efectoras na AIP, ainda permanece uma questão importante, mas sem resposta. Embora a inflamação pancreática seja iniciada por um ligante do receptor toll-like 3 (TLR3) (poli (I: C)), estudos descobriram que os pDCs causadores de AIP expressam apenas níveis baixos de TLR3, levando à ambiguidade sobre a célula que inicia a AIP murina. Além disso, AIP/IgG4-RD promove a geração de diversos tipos de células T, mas ainda não está claro como essas células contribuem para a progressão da doença.

Agora, no entanto, um grupo de investigadores, o Professor Associado Tomohiro Watanabe, o Dr. Akane Hara, o Professor Masatoshi Kudo e o Dr. Warren Strober da Universidade de Kindai, no Japão, e do Instituto Nacional de Saúde, nos EUA, abordaram estas questões. Em seu estudo publicado em Visão da JCIeles induziram poli (I:C) em modelos murinos MRL/MpJ de AIP/IgG4-RD para elucidar as principais vias de sinalização imunológica que levam ao início e manutenção da AIP.

O professor associado Tomohiro Watanabe, pesquisador principal deste estudo, diz: “Nosso estudo estabelece que a identificação do ligante poli(I:C) por DCs convencionais contendo TLR3 (cDCs) iniciou AIP no modelo MRL/MpJ, levando ao produção de IFN-α/b.”

Para apoiar esta conclusão, os investigadores demonstraram uma inibição da sinalização de TLR3 através do inibidor específico de TLR3 que reduziu a inflamação pancreática durante a indução inicial da doença. Durante este período, os cDCs pancreáticos produziram mediadores inflamatórios como IFNs tipo I, CXCL9 (ligante de quimiocina 9 do motivo CXC) e CXCL10 que eventualmente desencadearam o recrutamento de CD4⁺CXCR3⁺ Células T para o pâncreas.

O professor associado Watanabe diz: “Isso é totalmente consistente com nossa hipótese de que a estimulação inicial de cDCs portadores de TLR3 pancreáticos por poli(I:C) resulta na produção de IFN-α/b e isso, por sua vez, leva à indução de Th1 (Tipo 1 respostas de células T auxiliares) em linfonodos que drenam o pâncreas, seguidas por migração precoce de CXCR3⁺(Receptor 3 de quimiocina CXC) Células T no pâncreas através da secreção de CXCL9 e CXCL10.

Para compreender o mecanismo de acumulação de pDC no pâncreas inflamado, os investigadores investigaram as interacções de quimiocinas que poderiam facilitar a migração de pDC para o pâncreas. Descobriu-se que os receptores de superfície celular em pDCs como CCR2 (receptor 2 de quimiocina com motivo CC), CCR7 e CCR9 se ligam e atraem CCL2, CCL21 e CCL25.

Descobriu-se que a administração repetida de poli(I:C) expressa níveis aumentados de CCL2 e CCL25, e os pesquisadores especulam que as interações entre CCR2 e CCL2 ou entre CCR9 e CCL25 podem ser responsáveis ​​por promover a migração de pDC para o pâncreas.

O recrutamento de pDC mediado por CCL25 surge de uma interação de células cDC-T na fase inicial de indução da AIP experimental. À medida que um número suficiente de pDCs migram para o pâncreas inflamado, eles produzem CXCL9 e CXCL10 que atraem CXCR3⁺ Células Th1 no pâncreas, que por sua vez produz CCL25 que recruta pDCs adicionais que expressam CCR9, repetindo-se como um ciclo de feedback positivo que estabelece a patologia.

Estudos anteriores descobriram que os níveis séricos de IFN-α e IL-33 podem ser usados ​​como biomarcadores para diagnóstico e monitoramento de doenças em AIP/IgG4-RD. Neste estudo, os pesquisadores mostraram uma correlação positiva entre as concentrações séricas de IgG4 e as de IFN-α ou IL-33, juntamente com CXCL9 e CXCL10.

O exame da composição sérica de pacientes com AIP/IgG4-RD provou que os níveis elevados de elementos do sistema imunológico observados no modelo murino de AIP correspondiam aos observados em pacientes humanos com AIP/IgG4-RD. No entanto, a natureza crónica e o envolvimento de múltiplos órgãos na AIP/IgG4-RD humana justificam estudos a longo prazo em grupos maiores de pacientes.

Compartilhando seus pensamentos finais, o Professor Associado Watanabe diz: “Esses estudos não só têm o potencial de fornecer novos biomarcadores de AIP/IgG4-RD, mas também de identificar possíveis alvos para o tratamento de AIP/IgG4-RD que têm efeitos mínimos no sistema imunológico geral competência e resistência à infecção.”

Fornecido pela Universidade Kindai