Os pesquisadores identificam deleções em RNA não codificante longo que levam a distúrbios graves do neurodesenvolvimento

Uma pesquisa liderada pelo Broad Institute revelou que as deleções no gene CHASERR causam um distúrbio distinto do neurodesenvolvimento, resultando em encefalopatia grave, atrofia cortical e hipomielinização cerebral.

As encefalopatias do desenvolvimento e epilépticas são doenças geneticamente complexas, muitas vezes causadas pela perda de função em vários genes. Mutações em CHD2, uma proteína de ligação ao DNA, foram anteriormente associadas a convulsões, deficiência intelectual e atraso no desenvolvimento. Variantes patogênicas em CHD2 têm sido associadas principalmente à haploinsuficiência, onde a perda de uma cópia do gene causa doença.

CHASERR está localizado próximo ao CHD2 e codifica um longo RNA não codificante que não foi previamente associado a doenças humanas. Estas deleções CHASERR recentemente descobertas resultam num distúrbio significativamente diferente das condições associadas ao gene CHD2 vizinho.

No estudo, “Transtorno do Neurodesenvolvimento Causado pela Deleção de CHASERR, um Gene lncRNA”, publicado em O Jornal de Medicina da Nova Inglaterraos cientistas revelam o papel das deleções de CHASERR na interrupção do neurodesenvolvimento através do aumento da expressão da proteína CHD2.

A equipe de pesquisa examinou três crianças não aparentadas com distúrbios do neurodesenvolvimento. Todos os três pacientes apresentaram deleções de novo no gene CHASERR, distintas do promotor ou região codificadora de CHD2. As deleções causaram superexpressão do gene CHD2 no mesmo cromossomo, levando ao aumento dos níveis de proteína.

Avaliações clínicas mostraram que as crianças apresentavam encefalopatia grave, dismorfismos faciais únicos, atrofia cortical e hipomielinização cerebral, nenhum dos quais é típico em pacientes com haploinsuficiência CHD2. A imagem cerebral nas crianças revelou atrofia cortical significativa, um corpo caloso fino aos 4 anos e hipomielinização generalizada da substância branca subcortical.

Análises genômicas usando sequenciamento de leitura curta e de leitura longa identificaram deleções no locus CHASERR. Em dois pacientes, as deleções ocorreram em cromossomos herdados de seus pais.

Estudos detalhados de expressão de RNA e proteína confirmaram que essas deleções causaram um aumento na transcrição de CHD2 e nos níveis de proteína, particularmente no alelo adjacente à deleção. Os resultados mostram que o CHD2 tem uma gama de sensibilidade à dosagem onde tanto a perda como o ganho de função podem resultar em doença.

Uma pesquisa genômica por outras variantes de novo nos três pacientes não identificou quaisquer outros SNVs patogênicos ou provavelmente patogênicos, pequenas inserções ou deleções, expansões de repetição curta em tandem ou variantes estruturais nos genomas nucleares ou mitocondriais.

Com base nos resultados, os autores do estudo sugerem a necessidade de uma reanálise dos dados de sequenciamento do genoma para descobrir casos adicionais de deleções de CHASERR em pacientes com distúrbios do desenvolvimento neurológico não diagnosticados.

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