O RNA pouco estudado pode ser a chave para regular doenças genéticas como epilepsia e autismo

Quando um gene produz demasiada proteína, pode ter consequências devastadoras no desenvolvimento e função do cérebro. Pacientes com superprodução de proteína do gene de ligação ao DNA da helicase do cromodomínio (CHD2) podem desenvolver um distúrbio raro e grave do desenvolvimento neurológico que os torna presos a cadeiras de rodas, não-verbais e com profundos atrasos intelectuais.

Agora, cientistas da Northwestern Medicine e do Broad Institute do MIT e Harvard descobriram um RNA que atua como o freio de um carro para controlar quanta ou pouca proteína é produzida por um gene. Em pacientes com esse distúrbio raro, um longo RNA não codificante chamado CHASERR (RNA regulador supressivo adjacente ao CHD2) é excluído – o “pé” é retirado do “freio” – e a produção da proteína CHD2 entra em ação excessiva, relata um novo relatório da Northwestern. Estudo de medicina.

O estudo foi publicado em 23 de outubro no Jornal de Medicina da Nova Inglaterra. O estudo é intitulado “Transtorno do neurodesenvolvimento causado por deleções De Novo no gene lncRNA”.

Embora a maioria dos RNAs produza proteínas, os RNAs não codificantes longos não produzem proteínas, mas são cruciais para regular a atividade genética. Existem longos RNAs não codificantes no chamado “Velho Oeste” (99%) do genoma humano que é atualmente pouco estudado.

Esta descoberta não só tem implicações no tratamento de pacientes com distúrbios do neurodesenvolvimento, como epilepsia e autismo, como o estudo também sublinha a necessidade de explorar regiões não codificadas pouco estudadas no genoma humano.

“Existem milhares de RNAs não codificantes longos, mas, até este estudo, não sabíamos o que eles faziam”, disse Gemma Carvill, autora correspondente do estudo.

“Uma das coisas que aprendemos neste estudo é que a exclusão de um RNA não codificante específico e longo altera a expressão de um gene específico chamado CHD2. Chamamos CHD2 de ‘Gene Cachinhos Dourados’, porque tanto pouco é ruim quanto muito também é ruim. Não há nenhuma razão para pensar que este seja um caso isolado, mas é mais provável que esses longos RNAs não codificantes e regiões não codificantes estejam implicados de forma mais ampla em distúrbios humanos”.

Carvill é professor assistente de neurologia, farmacologia e pediatria na Northwestern University Feinberg School of Medicine.

Como tirar o pé do freio

O estudo concentrou-se especificamente no gene CHD2, que causa autismo e epilepsia. Em 2013, Carvill e colegas descobriram que num subconjunto de pacientes com epilepsia e autismo, o gene CHD2 produz muito pouca proteína.

Este novo estudo, no entanto, examinou três pacientes cujo gene CHD2 produzia demasiada proteína. O traço comum entre os três pacientes foi uma deleção do longo RNA não codificante CHASERR.

Carvill disse que estudos futuros que tentem manipular o CHASERR poderão ter sucesso no controle da quantidade de proteína CHD2 produzida, levando assim a tratamentos mais eficazes para os pacientes.

Embora estudos anteriores em ratos realizados por Igor Ulitsky no Instituto Weizmann tenham encontrado uma ligação entre uma deleção CHASERR e a quantidade de proteína CHD2 produzida, este é o primeiro estudo a encontrar esta ligação em humanos. Ulitsky, especialista em biologia de RNAs não codificantes longos, também é autor do artigo.

“Com três pacientes, conseguimos finalmente classificar isso como um novo distúrbio”, disse a co-autora Anne O’Donnell-Luria, codiretora do Broad Center for Mendelian Genomics e membro do instituto do Broad, Clinical Genetics. médico do Boston Children’s Hospital e professor assistente de pediatria na Harvard Medical School.

“O mecanismo único que identificamos aqui sugere que ainda existem mais RNAs não codificantes longos subjacentes a doenças genéticas raras, o que poderia potencialmente trazer respostas para algumas das muitas famílias que ainda aguardam um diagnóstico de doença rara”.

Sequenciando o ‘Velho Oeste’ do genoma humano

Hoje, quando alguém é submetido a testes genéticos para identificar variantes ou alterações que possam estar ligadas a distúrbios ou doenças genéticas, recebe primeiro painéis genéticos ou sequenciação de exoma – que se concentra em apenas 1% do genoma humano que codifica proteínas.

“É surpreendente que saibamos apenas o que 1% do genoma humano faz e tenhamos muito pouca ideia do que os outros 99% fazem”, disse Carvill. “Nós ignoramos isso e nosso estudo destaca por que não deveríamos”.

Se os cientistas não encontrarem distúrbios genéticos ou doenças após o teste do exoma, eles poderão realizar testes de genoma. Mas sabe-se tão pouco sobre a função do genoma completo que a interpretação dos resultados pode ser um desafio.

“Tudo o que sabemos atualmente sobre doenças está enraizado numa variante genética de um gene, e isso ocorre porque essa variante genética destrói a função da proteína ou altera a função da proteína, mas é tudo baseado em proteínas, e isso é principalmente porque estamos fazendo sequenciamento de exoma”, disse Carvill.

“Mas sabemos que ainda faltam algumas coisas porque ainda há uma percentagem significativa de crianças com epilepsia pediátrica e outras doenças, onde suspeitamos que tenham uma base genética, mas ainda não a encontrámos”.

Implicações para tratamentos futuros

Atualmente, os pacientes com epilepsia são tratados com medicamentos anticonvulsivantes, mas trata-se de tratar o sintoma do distúrbio e não a causa raiz. Além disso, 30% dos pacientes com epilepsia não respondem aos medicamentos atuais.

Idealmente, Carvill e a sua equipa gostariam de tratar pacientes com epilepsia e outras doenças relacionadas com convulsões com terapias genéticas para corrigir a causa raiz: a alteração genética. A identificação de regiões não codificantes que controlam a expressão genética, como CHASERR, é uma forma pela qual a sua equipa está a pensar usar o seu conhecimento do genoma humano para conceber terapias de direcionamento genético.