O maior estudo genético da epilepsia de sempre encontra possíveis alvos terapêuticos

O maior e mais diversificado estudo até o momento sobre os fatores genéticos da epilepsia revelou novos alvos potenciais para o tratamento, compartilhados e exclusivos de diferentes subtipos de epilepsia. As descobertas apontam para fatores envolvidos na forma como os neurônios se comunicam e disparam, sugerindo alvos potenciais para novas terapias. No futuro, os resultados também poderão ajudar os médicos a adaptar os tratamentos ao genoma do paciente.

A epilepsia é um dos distúrbios neurológicos mais comuns. Os cientistas sabem há muito tempo que a genética desempenha um papel importante no risco de epilepsia, mas identificar todas as contribuições genéticas específicas tem sido um desafio, e estudos anteriores concentraram-se em apenas um ou alguns genes de cada vez. A epilepsia também tem vários subtipos e, embora um grupo denominado encefalopatias do desenvolvimento tenha sido associado a vários genes, outras formas da doença são menos compreendidas.

O estudo, publicado em Neurociência da Naturezavem do Epi25 Collaborative, um grupo de mais de 200 pesquisadores em todo o mundo que trabalha para descobrir a base genética da epilepsia. Baseia-se em trabalhos anteriores do grupo usando coortes cada vez maiores de participantes, agora com mais de 54.000 pessoas – quase o dobro dos estudos anteriores.

Os pesquisadores – liderados por Benjamin Neale, codiretor do Stanley Center for Psychiatric Research do Broad Institute do MIT e Harvard e membro do corpo docente da Unidade de Genética Analítica e Translacional do Massachusetts General Hospital; e Samuel Berkovic, professor de medicina na Universidade de Melbourne – usaram uma abordagem chamada sequenciamento completo do exoma para observar cada gene na região codificadora de proteínas do genoma.

“Para um distúrbio complexo e heterogêneo como a epilepsia, queríamos realmente pesquisar uma amostra tão abrangente quanto possível, abrangendo uma ampla gama de variações genéticas”, disse o primeiro autor, Siwei Chen, pós-doutorado no laboratório de Neale.

Variantes ultra-raras

Desde 2014, o Epi25 coleta informações de pacientes com vários tipos de epilepsia, incluindo um grupo grave de epilepsias conhecido como encefalopatias epilépticas e de desenvolvimento, bem como formas mais comuns e mais leves chamadas epilepsia genética generalizada e epilepsia focal não adquirida (NAFE).

Para encontrar genes que contribuam fortemente para estes subtipos, os autores pesquisaram os exomas dos participantes em busca de variantes “ultra-raras”, ou URVs – mutações encontradas menos de uma vez em cada 10.000 participantes. Se estas variantes forem encontradas mais frequentemente em pessoas com epilepsia do que naquelas sem, ou num tipo de epilepsia do que noutro, é mais provável que desempenhem um papel na doença.

Dado que os URVs são tão raros e porque os cientistas queriam compreender muitos tipos diferentes de epilepsia, os investigadores analisaram ADN de pessoas de todo o mundo com uma variedade de ancestrais genéticos diferentes para encontrar sinais significativos. Os 54 mil participantes do estudo incluíram cerca de 21 mil pacientes com epilepsia e 33 mil controles.

Os exomas revelaram conexões entre o risco de doenças e vários genes envolvidos na transmissão de sinais através das sinapses entre os neurônios. Em particular, genes que codificam complexos de proteínas de canais iônicos, como receptores para o neurotransmissor GABA_UMdesempenham um papel importante no risco de epilepsia em todos os subtipos. Embora esta tendência estivesse presente para todos os subtipos, as variantes específicas que contribuem para mutações nas proteínas dos canais iônicos variaram quando se observa cada subtipo individualmente.

Para melhorar a capacidade de focar em vias celulares específicas, os pesquisadores agregaram dados de genes com funções semelhantes ou que codificam partes do mesmo complexo proteico. Por exemplo, dados de pacientes com NAFE mostraram um sinal forte para o gene DEPDC5, que codifica uma parte de um complexo proteico chamado GATOR1 que é crítico para o funcionamento das células cerebrais. Ao combiná-lo em sua análise com os dois genes que codificam o restante do complexo GATOR1, o sinal tornou-se ainda mais forte, indicando que o GATOR1 pode estar altamente envolvido em um mecanismo que contribui para o NAFE.

No futuro, os resultados poderão ajudar os médicos a adaptar estratégias de tratamento com base no genótipo do paciente ou a estratificar os pacientes com base nos efeitos biológicos de variantes específicas. Os pesquisadores dizem que as descobertas também podem melhorar os testes genéticos para a epilepsia e fornecer uma noção mais clara de como a variação genética leva à doença.

“Esses insights genéticos fornecem pontos de partida baseados em dados para desvendar a biologia das epilepsias”, disse Neale, “o que, por sua vez, deve ajudar a estimular avanços futuros, adaptados aos subtipos, no diagnóstico e no tratamento”.

Os dados resumidos do estudo estão disponíveis através do Epi25 WES Browser, um navegador interativo hospedado pelo Broad Institute, permitindo que os médicos procurem facilmente variantes observadas em seus pacientes e facilitando os esforços clínicos e translacionais em estudos de acompanhamento.