Novo anticorpo que tem como alvo as células nervosas pode oferecer alívio duradouro da dor

As proteínas da superfície celular desempenham um papel crucial na comunicação celular e na detecção de mudanças no ambiente extracelular. A sua capacidade de responder a estímulos externos alterando a actividade biológica interna da célula hospedeira torna-os alvos ideais para manipulação terapêutica.

A molécula de adesão celular 1 (CADM1) é uma dessas proteínas expressa em vários tipos de células, incluindo neurônios, células epiteliais respiratórias e endometriais, bem como mastócitos. Recentemente, um anticorpo conhecido como 3E1, que se liga especificamente ao domínio extracelular de CADM1, emergiu como uma ferramenta promissora para a entrega direcionada de medicamentos a células que expressam CADM1.

Dada a elevada expressão de CADM1 nos nervos periféricos e distribuição ao longo das neurites, uma questão que surgiu é se os anticorpos anti-CADM1 têm efeito nas atividades biológicas dos nervos.

O professor Akihiko Ito e o Dr. Fuka Takeuchi, do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Kindai, no Japão, decidiram buscar respostas para esta questão crítica. Eles investigaram o impacto dos anticorpos anti-CADM1 na atividade neuronal e suas descobertas foram disponibilizadas online em 22 de agosto de 2024 e publicadas na revista Ciências da Vida.

A equipe injetou 3E1, o anticorpo ectodomínio anti-CADM1, sob a pele do rato para estudar sua localização nas fibras nervosas. Estudos imuno-histoquímicos e de imunofluorescência revelaram que o 3E1 injetado estava localizado exclusivamente nos nervos periféricos da derme.

O autor sênior do estudo, Prof. Ito, diz: “Como o CADM1 pode recrutar receptores neuronais para a membrana plasmática, levantamos a hipótese de que esse acúmulo de 3E1 pode atenuar a sensibilidade neuronal, ou seja, ter um efeito analgésico, alterando a expressão de CADM1 em fibras nervosas. No entanto, até onde sabemos, não houve estudos que tentassem desenvolver drogas em termos de inibição de CADM1 nos nervos”.

Os efeitos analgésicos foram testados usando um teste de dor química inflamatória induzida por formalina e análise de comportamento gravada em vídeo 6, 12 e 24 horas após a injeção. Os camundongos injetados com 3E1 exibiram menos comportamentos relacionados à dor quando comparados aos controles, com efeitos analgésicos durando até 24 horas, o que é significativamente maior do que a duração de 5 a 8 horas relatada para o anestésico local levobupivacaína.

Outras investigações envolveram culturas primárias de células ganglionares da raiz dorsal de camundongos para estudar a estimulação neuronal. A imagem de células vivas confirmou que o 3E1 estava localizado nas neurites, e a análise proteica revelou que o 3E1 formou um complexo com o CADM1 e diminuiu a expressão do CADM1. Um pulso de laser de femtosegundo foi utilizado para induzir a estimulação mecânica, com fluorescência de cálcio (Fluo-8) visualizando a estimulação neuronal. A investigação revelou que a transmissão neural foi marcadamente suprimida nas células tratadas com 3E1.

Notavelmente, neste estudo não foram observadas paralisias ou anomalias comportamentais nos ratos tratados, sugerindo que o 3E1 actua preferencialmente nos nervos sensoriais em vez dos nervos motores.

Os efeitos do 3E1 destacam-se no campo do tratamento da dor, uma vez que um esforço de uma década para desenvolver medicamentos eficazes com anticorpos para a osteoartrite e a dor crónica teve sucesso limitado. Apesar da promessa inicial, anticorpos como tanezumabe, fasinumabe e fulranumabe, que tinham como alvo o fator de crescimento nervoso (NGF), enfrentaram contratempos devido a efeitos colaterais graves, como isquemia e necrose tecidual. Ao contrário destes inibidores de NGF, o 3E1 oferece uma estratégia nova e mais segura para o alívio da dor, com menos desvantagens e mais potencial terapêutico.

No geral, a característica única do anticorpo 3E1 de agrupar CADM1 na membrana plasmática auxilia na sua atividade biológica, e uma única injeção proporciona alívio da dor por um dia ou mais, sem paralisia motora ou toxicidade.

O professor Ito disse: “A identificação de um anticorpo que, quando injetado, se acumula espontaneamente nos nervos, provocando um efeito analgésico, provavelmente abrirá um novo campo de descoberta de ‘anestésicos de anticorpos’. Acreditamos que o presente estudo é único e significativo na medida em que apresentou moléculas de adesão como novos alvos, e espera-se que as nossas tentativas de humanizar o 3E1 e os clones resultantes resultem em analgésicos de ação prolongada”.

Fornecido pela Universidade Kindai