Pesquisadores do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas demonstraram que pacientes com câncer de pulmão metastático não escamoso de células não pequenas (NSCLC) que abrigam mutações específicas nos genes supressores de tumor STK11 e/ou KEAP1 eram mais propensos a se beneficiar da adição da imunoterapia. tremelimumabe a uma combinação de durvalumabe mais quimioterapia para superar a resistência ao tratamento normalmente observada nesta população de pacientes.

Resultados do estudo, publicados em Naturezaidentificam KEAP1 e STK11 como potenciais biomarcadores para estratificar os pacientes com maior probabilidade de se beneficiarem da adição de inibidores do checkpoint imunológico CTLA-4, incluindo o tremelimumabe.

Nestes pacientes, a adição de tremelimumabe ao durvalumabe e quimioterapia resultou em taxas de resposta geral mais altas (42,9%) em relação aos pacientes que receberam durvalumabe mais quimioterapia (30,2%) ou apenas quimioterapia (28%). Estes resultados foram ainda substanciados em modelos pré-clínicos, apoiando o uso de inibidores de checkpoint duplo para pacientes com estas mutações.

“As alterações de STK11 e KEAP1 são comuns em pacientes com NSCLC e estão associadas a resultados clínicos ruins com os atuais tratamentos de primeira linha padrão”, disse o coautor principal Ferdinandos Skoulidis, MD, Ph.D., professor associado de Thoracic /Oncologia Médica de Cabeça e Pescoço.

“Embora pesquisas anteriores sugerissem benefícios potenciais da adição de inibidores CTLA-4 aos inibidores PD-1 ou PD-L1, não temos biomarcadores confiáveis ​​para prever quais pacientes veriam os melhores resultados. Este estudo fornece a evidência mais forte até o momento de que pacientes com STK11 e/ou NSCLC com mutação KEAP1 podem se beneficiar seletivamente da inibição dupla do ponto de verificação imunológico”.

Este estudo de investigação – tornado possível pela colaboração entre 22 centros académicos na América do Norte e na Europa, bem como empresas farmacêuticas e de biotecnologia – combina análises de coortes clínicas, amostras de pacientes, modelos laboratoriais e dados do ensaio clínico POSEIDON de Fase III.

Observações iniciais em uma coorte clínica de 871 pacientes com CPNPC demonstraram que pacientes com alterações de STK11 e/ou KEAP1 tiveram resultados piores com quimioterapia mais o inibidor de PD-1 pembrolizumabe. Os pesquisadores estudaram as características imunológicas e genéticas de 8.592 tumores não escamosos de NSCLC.

Eles descobriram que as mutações nos genes STK11 e KEAP1 estavam ligadas a um ambiente tumoral menos favorável, muitas vezes referido como um microambiente “frio”. Este tipo de ambiente tinha muitas células mieloides supressivas e menos CD8⁺ células T citotóxicas, importantes no combate a tumores. No entanto, eles notaram que o CD4⁺ as células imunes foram menos impactadas e permaneceram presentes em tumores com mutações STK11 e/ou KEAP1.

Com base nessas observações, os pesquisadores levantaram a hipótese de que os inibidores de checkpoint duplo, visando CTLA-4 além de PD-1 ou PD-L1, podem melhorar os resultados. Numa análise de 1.013 pacientes do estudo POSEIDON, os investigadores confirmaram que o tremelimumab mais durvalumab e a quimioterapia melhoraram as taxas de resposta, a sobrevivência livre de progressão e a sobrevivência global.

Para expandir ainda mais essas descobertas, os especialistas avaliaram os efeitos da inibição do ponto de controle imunológico único e duplo no microambiente tumoral em vários modelos pré-clínicos de NSCLC com mutação STK11 e/ou KEAP1. Em comparação com a inibição da PD-1 isoladamente, o bloqueio do ponto de verificação duplo melhorou fortemente o microambiente tumoral, aumentando a presença de células imunes específicas que aumentam a resposta antitumoral, fornecendo um possível mecanismo que pode explicar os benefícios observados.

“Essas descobertas sustentam que os pacientes com CPCNP com mutações STK11 ou KEAP1 são relativamente resistentes às combinações padrão de inibidores PD-(L)1 e quimioterapia, mas podem se beneficiar significativamente quando um inibidor CTLA-4 é adicionado ao seu regime de tratamento”, disse o co- autor principal John Heymach, MD, Ph.D., presidente de Oncologia Médica Torácica/Cabeça e Pescoço.

“Estamos otimistas de que estes resultados levarão os médicos a considerar esta nova abordagem terapêutica como uma opção de tratamento preferencial”.

As limitações deste estudo incluem o fato de alguns dos resultados terem sido analisados ​​após a conclusão do estudo, bem como o número limitado de pacientes com alterações no STK11 e/ou KEAP1. No estudo TRITON de Fase IIIB em andamento, os pesquisadores compararão prospectivamente o bloqueio de ponto de verificação duplo com durvalumabe e tremelimumabe versus pembrolizumabe em combinação com quimioterapia em pacientes com CPNPC não escamoso avançado com alterações de STK11, KEAP1 ou KRAS.