Candidato promissor a medicamento para Alzheimer evita o acúmulo de proteínas tau em estudos de laboratório e moscas-das-frutas

Uma equipe internacional de pesquisadores liderada pela Universidade de Lancaster fez um avanço promissor no desenvolvimento de medicamentos para tratar a doença de Alzheimer. Pela primeira vez, os cientistas desenvolveram um medicamento que atua nos dois principais “pontos críticos” promotores de agregação da proteína tau no cérebro – um fator-chave da neurodegeneração.

A droga, um inibidor peptídico chamado RI-AG03, foi eficaz na prevenção do acúmulo de proteínas tau em estudos de laboratório e com moscas-das-frutas.

A pesquisa, publicada em Alzheimer e Demênciafoi liderado pela Lancaster University em colaboração com a University of Southampton, a Nottingham Trent University, o Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science e o University of Texas Southwestern Medical Center.

A equipe da Universidade de Lancaster incluía o falecido professor David Allsop e o falecido Dr. Nigel Fullwood, ambos da Faculdade de Ciências Biomédicas e da Vida da Universidade de Lancaster.

O artigo descreve como o RI-AG03 foi desenvolvido pela primeira vez pelo Dr. Anthony Aggidis no laboratório do falecido Professor Allsop, usando biologia computacional, onde foi testado em placas de laboratório.

O autor principal, Dr. áreas-chave da proteína tau, esta abordagem única poderia ajudar a abordar o impacto crescente da demência na sociedade, proporcionando uma nova opção muito necessária para o tratamento destas doenças devastadoras.”

Um avanço significativo

As proteínas Tau desempenham um papel crucial na manutenção da estrutura e função dos neurônios (células cerebrais). Mas na doença de Alzheimer, estas proteínas funcionam mal, agrupando-se para formar fibrilas longas e retorcidas. À medida que as fibrilas se acumulam, criam os chamados emaranhados neurofibrilares – massas de proteínas tau retorcidas que obstruem os neurónios, impedindo-os de obter os nutrientes e os sinais de que necessitam para sobreviver.

À medida que mais neurônios morrem, a memória, o pensamento e o comportamento tornam-se cada vez mais prejudicados, levando ao declínio cognitivo observado na doença de Alzheimer.

Existem dois “pontos críticos” específicos da proteína tau onde essa aglomeração tende a acontecer. Embora os tratamentos atuais tenham como alvo um ou outro desses pontos críticos, o RI-AG03 tem como alvo e bloqueia ambos exclusivamente.

Amritpal Mudher, professor de neurociência da Universidade de Southampton, disse: “Existem duas regiões da proteína tau que agem como um zíper para permitir sua agregação. Este mecanismo de duplo direcionamento é significativo porque aborda ambos os domínios que estimulam a agregação de tau, potencialmente abrindo caminho para tratamentos mais eficazes para doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer”.

Abordagem direcionada

A abordagem baseada em peptídeos também é mais direcionada do que os tratamentos atuais, tornando-a potencialmente mais segura e com menos efeitos colaterais.

Aggidis disse: “Sabemos que a toxicidade da proteína tau está intimamente ligada à sua capacidade de agregação, portanto, ao inibir a agregação, esperamos ver efeitos desejáveis. Mas os inibidores de agregação atuais tiveram muitos efeitos colaterais porque podem interferir no funções de muitas outras proteínas RI-AG03 é projetado especificamente contra a proteína tau, o que significa que é menos provável que interaja indesejavelmente com outras proteínas.”

Testando RI-AG03

Para testar a sua eficácia em células de um organismo vivo, investigadores da Universidade de Southampton administraram o medicamento a moscas da fruta que tinham tau patogénica. Esses modelos de mosca da fruta da doença de Alzheimer foram gerados pelo Dr. Shreyasi Chatterjee, que é professor sênior na Nottingham Trent University.

Os pesquisadores descobriram que a droga suprimiu a neurodegeneração e prolongou a vida das moscas em cerca de duas semanas – uma extensão significativa considerando o tempo de vida dos insetos.

Para entender o que estava acontecendo, os cientistas de Southampton examinaram profundamente os cérebros das moscas-das-frutas.

O professor Mudher disse: “Quando não alimentamos as moscas com o inibidor de peptídeo, elas tinham muitas fibrilas patogênicas, que se agrupam para formar um emaranhado. Mas quando as alimentamos com a droga, as fibrilas patogênicas diminuíram significativamente em quantidade. Quanto maior a dosagem administrada, maior será a melhoria que observamos na vida útil da mosca da fruta.”

Para ter certeza de que isso não era exclusivo das moscas-das-frutas, pesquisadores do Southwestern Medical Center da Universidade do Texas testaram a droga em uma célula biossensora – um tipo de linhagem de células humanas vivas projetada para detectar a formação de fibrilas tau patogênicas. Também aqui descobriram que a droga penetrou com sucesso nas células e reduziu a agregação das proteínas tau.

A equipa acredita que o seu trabalho terá um impacto significativo nos esforços de descoberta de medicamentos no campo das doenças neurodegenerativas e planeia agora testar o RI-AG03 em roedores, antes de prosseguir para os ensaios clínicos.

Richard Oakley, Diretor Associado de Pesquisa e Inovação da Sociedade, disse: “A demência é a maior causa de morte no Reino Unido e aplica enormes custos e pressões ao nosso sistema de saúde… Esta pesquisa está dando passos promissores em direção a um novo Uma terapia única que tem como alvo a tau, uma proteína prejudicial no cérebro das pessoas que vivem com a doença de Alzheimer, impedindo-a de se agregar. Este medicamento tem potencial para ser mais direcionado do que outros atualmente em estudo, e esperamos que tenha resultados. em menos efeitos colaterais tóxicos.

“É importante notar que o estudo está em seus estágios iniciais, por isso ainda não sabemos se funcionará ou será seguro para os seres humanos, mas é um desenvolvimento emocionante e estamos ansiosos para ver aonde ele nos levará.

“A investigação vencerá a demência, mas precisamos de a tornar realidade mais cedo, através de mais financiamento, mais parcerias e mais pessoas a participar na investigação sobre a demência.”