A ferramenta computacional pode avaliar resultados da imunoterapia para pacientes com câncer de mama metastático

Usando ferramentas computacionais, pesquisadores do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e da Johns Hopkins University School of Medicine desenvolveram um método para avaliar quais pacientes com câncer de mama metastático triplo-negativo poderiam se beneficiar da imunoterapia. O trabalho de cientistas computacionais e clínicos foi publicado em 28 de outubro no Anais da Academia Nacional de Ciências.

A imunoterapia é usada para tentar estimular o sistema imunológico do próprio corpo para atacar as células cancerígenas. No entanto, apenas alguns pacientes respondem ao tratamento, explica o principal autor do estudo, Theinmozhi Arulraj, Ph.D., pós-doutorado na Johns Hopkins: “É realmente importante identificarmos os pacientes para os quais funcionará, porque a toxicidade desses tratamentos é alto.”

Para esclarecer isto, estudos testaram se a presença ou ausência de certas células, ou a expressão de várias moléculas no tumor, podem indicar se um determinado paciente responderá à imunoterapia. Essas moléculas são chamadas de biomarcadores preditivos e são úteis na seleção do tratamento certo para os pacientes, explica o autor sênior do estudo, Aleksander Popel, Ph.D., professor de engenharia biomédica e oncologia na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

“Infelizmente, os biomarcadores preditivos existentes têm precisão limitada na identificação de pacientes que irão beneficiar da imunoterapia”, diz Popel. “Além disso, uma avaliação em larga escala das características que predizem a resposta ao tratamento exigiria a coleta de biópsias tumorais e amostras de sangue de muitos pacientes e envolveria a realização de vários ensaios, o que é muito desafiador”.

Assim, a equipe empregou um modelo matemático chamado farmacologia de sistemas quantitativos para gerar 1.635 pacientes virtuais com câncer de mama metastático triplo negativo e realizou simulações de tratamento com o medicamento imunoterápico pembrolizumabe. Eles então alimentaram esses dados em poderosas ferramentas computacionais, incluindo abordagens estatísticas e baseadas em aprendizado de máquina, para procurar biomarcadores que prevejam com precisão a resposta ao tratamento. Eles se concentraram em identificar quais pacientes responderiam ou não ao tratamento.

Utilizando os dados parcialmente sintéticos produzidos pelo ensaio clínico virtual, os investigadores avaliaram o desempenho de 90 biomarcadores isoladamente e em combinações duplas, triplas e quádruplas. Eles descobriram que as medições de biópsias tumorais ou amostras de sangue colhidas antes do início do tratamento, chamadas de biomarcadores pré-tratamento, tinham capacidade limitada de prever os resultados do tratamento. No entanto, as medições dos pacientes realizadas após o início do tratamento, denominadas biomarcadores durante o tratamento, foram melhores preditivas dos resultados.

Surpreendentemente, eles também descobriram que algumas medições de biomarcadores comumente utilizadas, como a expressão de uma molécula chamada PD-L1 e a presença de linfócitos no tumor, tiveram melhor desempenho quando avaliadas antes do início do tratamento do que após o início do tratamento.

Os pesquisadores também analisaram a precisão das medições que não requerem biópsias invasivas, como a contagem de células imunológicas no sangue, na previsão dos resultados do tratamento, descobrindo que alguns biomarcadores baseados no sangue tiveram um desempenho comparável aos biomarcadores baseados em tumores ou linfonodos na identificação. um subconjunto de pacientes que respondem ao tratamento. Isto sugere potencialmente uma forma menos invasiva de prever a resposta.

As medições das alterações no diâmetro do tumor podem ser facilmente obtidas por tomografia computadorizada e também podem ser preditivas. Popel diz: “Isso, medido muito cedo, duas semanas após o início do tratamento, tinha um grande potencial para identificar quem responderia se o tratamento continuasse”.

Para validar os resultados, os investigadores realizaram um ensaio clínico virtual com pacientes selecionados com base na alteração no diâmetro do tumor duas semanas após o início do tratamento.

“As taxas de resposta simuladas aumentaram mais do que o dobro – de 11% para 25% – o que é bastante notável”, diz Arulraj. “Isso enfatiza o potencial dos biomarcadores não invasivos como alternativa, nos casos em que a coleta de amostras de biópsia tumoral não é viável”.

“Os biomarcadores preditivos são essenciais à medida que desenvolvemos estratégias otimizadas para o câncer de mama triplo-negativo, de modo a evitar o tratamento excessivo em pacientes que se espera que fiquem bem sem imunoterapia, e o subtratamento naqueles que não respondem bem à imunoterapia”, acrescenta o coautor do estudo, Cesar. Santa-Maria, MD, professora associada de oncologia e oncologista médica da mama no Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, com experiência em imunoterapia para câncer de mama e biomarcadores imunológicos.

“As complexidades do microambiente tumoral tornam a descoberta de biomarcadores na clínica um desafio, mas as tecnologias que aproveitam o in-silico [computer-based] a modelagem tem o potencial de capturar tais complexidades e ajudar na seleção de pacientes para terapia”.

Coletivamente, essas novas descobertas esclarecem como selecionar melhor pacientes com câncer de mama metastático para imunoterapia. Os pesquisadores dizem que espera-se que essas descobertas ajudem a projetar estudos clínicos futuros, e que esse método possa ser replicado em outros tipos de câncer.

Anteriormente, a equipe utilizou uma estrutura de modelagem interna e desenvolveu um modelo computacional com foco especial no câncer de mama em estágio avançado, onde o tumor já se espalhou para várias partes do corpo. Isto foi publicado em Avanços da Ciência ano passado. A equipe empregou dados de vários estudos clínicos e experimentais para desenvolver e validar exaustivamente este modelo computacional.