Proteína NSD2 é descoberta como responsável pelo desenvolvimento precoce do câncer de próstata

Pesquisadores do Centro de Câncer Rogel da Universidade de Michigan descobriram um motivo importante pelo qual uma proteína normalmente normal dá errado e alimenta o câncer.

Eles descobriram que a proteína NSD2 altera a função do receptor de andrógeno, um importante regulador do desenvolvimento normal da próstata. Quando um receptor de andrógeno se liga ao NSD2, ele causa rápida divisão e crescimento celular, levando ao câncer de próstata. O estudo, publicado em Genética da Naturezapode sugerir uma nova maneira de tratar terapeuticamente o câncer de próstata.

As descobertas iluminam um fenômeno não compreendido anteriormente. A função normal do receptor de andrógeno é definir o desenvolvimento da próstata. Ele diz às células para pararem de crescer e manterem uma próstata normal. Mas no câncer, o receptor de andrógeno faz o oposto: ele diz às células para continuarem crescendo e impulsionar o desenvolvimento do câncer.

“Nosso estudo é uma das primeiras explicações moleculares para essa dualidade funcional do receptor de andrógeno”, disse o primeiro autor do estudo, Abhijit Parolia, Ph.D., Rogel fellow e professor assistente de patologia na Michigan Medicine. “NSD2 é um colaborador específico do câncer do receptor de andrógeno que essencialmente reprograma sua atividade para dar suporte ao desenvolvimento do câncer de próstata.”

Os pesquisadores começaram com uma triagem CRISPR para procurar cofatores envolvidos no receptor de andrógeno e no câncer de próstata. Eles vasculharam o enhancerossomo, um complexo de múltiplas proteínas, incluindo fatores de transcrição e outros fatores epigenéticos, que se reúnem no DNA em locais específicos para conduzir a expressão de genes. Eles contrastaram isso com o que é chamado de neo-enhanceossomo. É uma maquinaria análoga, mas os fatores de transcrição causadores de câncer encontram seu caminho, reorganizam a montagem cuidadosa e conduzem a expressão de programas causadores de câncer.

O receptor de andrógeno normalmente fica ao longo de uma linha específica de locais dentro do DNA. Quando NSD2 está presente, ele reorganiza onde o receptor de andrógeno “enhanceosome” fica no DNA, colocando-o próximo a locais ocupados por genes e drivers conhecidos causadores de câncer.

“Esta é a maquinaria em torno dos genes que sabemos estarem envolvidos no desenvolvimento do câncer de próstata, incluindo receptores de andrógenos, ERG e FOXA1. Todos eles usam esta maquinaria para regular a expressão oncogênica. Agora estamos trabalhando para atingir indiretamente os genes de interesse afetando esses componentes epigenéticos como NSD2”, disse o coautor sênior do estudo Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., diretor do Michigan Center for Translational Pathology e SP Hicks Professor of Pathology na Michigan Medicine.

Pesquisadores descobriram que o NSD2 é expresso em células de câncer de próstata, mas não em células normais da próstata. O NSD2 era conhecido anteriormente por estar envolvido no câncer de próstata metastático. Este é o primeiro estudo a mostrar que ele é fundamental para o estágio inicial do desenvolvimento do câncer de próstata.

A equipe usou vários métodos para derrubar ou interromper a expressão de NSD2 em células de câncer de próstata, e descobriu que isso retorna as células a um estado mais normal, desacelerando o crescimento e a disseminação das células cancerosas, mas não eliminando o câncer. Uma proteína relacionada chamada NSD1 trabalha junto com NSD2, eles descobriram.

Um composto que degrada NSD1 e NSD2 destruiu com sucesso as linhas de células de câncer de próstata. O degradador teve como alvo as células cancerígenas especificamente sem afetar as células normais. Mais trabalho é necessário para refinar o degradador, pois a versão inicial não pôde ser traduzida para um modelo de camundongo.

“Ao degradar NSD1 e NSD2, podemos atingir o câncer mais diretamente e evitar o tecido normal”, disse Chinnaiyan. “Nosso estudo sugere que se formos capazes de desenvolver agentes de direcionamento de NSD1/2, eles poderiam ser potencialmente combinados com antagonistas de receptores de andrógenos aprovados pela FDA e ter um efeito sinérgico em termos de tratamento.”