Por que um medicamento promissor contra o câncer de mama não funciona — e como melhorá-lo

As esperanças eram altas há uma década, quando uma nova classe de medicamentos chamados inibidores BET surgiu para tratar cânceres de sangue e tumores sólidos. Desde então, no entanto, os resultados de vários ensaios clínicos pintaram um quadro muito mais complexo — especialmente quando se trata de câncer de mama.

Agora, um novo estudo publicado em Natureza Biologia Estrutural e Molecular explica por que a terapia, que continua a mostrar-se promissora no tratamento de outros tipos de câncer, é ineficaz no tratamento de uma forma comum de câncer de mama. “Descobrimos que essas terapias bloqueiam apenas uma parte da proteína que ativa os oncogenes”, diz Robert G. Roeder, o professor Arnold e Mabel Beckman. “Acontece que isso não é suficiente.”

Alvos tentadores

Pesquisadores de câncer há muito tempo miram uma família de quatro proteínas, conhecidas coletivamente como BET, que são ativas em muitos genes e vias relacionadas ao câncer. Essas proteínas — e uma em particular conhecida como BRD4 — são alvos terapêuticos tentadores, porque usam o bromodomínio (um trecho de 110 aminoácidos que dão nome às proteínas BET) para se ligar a histonas acetiladas — proteínas que ajudam a organizar o DNA — para atuar em genes que promovem a sobrevivência celular.

Além disso, no câncer de mama, as proteínas BET desencadeiam um ciclo de transcrição descontrolado que culmina na proliferação descontrolada de células cancerígenas. Os cientistas esperavam que os inibidores de BET projetados para bloquear o bromodomínio cortassem esse ciclo pela raiz.

Mas ensaios clínicos falharam repetidamente em mostrar que os inibidores de BET funcionam, particularmente em cânceres de mama que utilizam o estrogênio como combustível para crescer.

“Já estávamos investigando como esse câncer de mama positivo para receptor de estrogênio é conduzido pela transcrição quando os primeiros ensaios clínicos desses inibidores de BET falharam”, diz Sicong Zhang, primeiro autor do artigo e pesquisador associado no laboratório de Roeder. “Não havia explicação para o motivo pelo qual eles falharam. Queríamos descobrir o que deu errado.”

Uma aposta melhor

Zhang e Roeder usaram várias técnicas avançadas para investigar o papel das proteínas BET na transcrição genética. Primeiro, eles compararam como o bloqueio de proteínas BET com inibidores, versus removê-las completamente, afeta a transcrição genética. Eles descobriram que genes relacionados ao câncer como MYC dependem da própria proteína BET, em vez de apenas seu bromodomínio.

A equipe também projetou proteínas BET sem bromodomínio para estudar seu comportamento. Entre as diferentes proteínas BET, apenas BRD4 foi capaz de ativar MYC sem depender de seu bromodomínio. Quando BRD4 foi removido das células, os inibidores de BET mataram completamente as células cancerígenas.

Eles também descobriram que o BRD4 interage com um complexo proteico chamado Mediator, que desempenha um papel importante na transcrição genética e trabalha diretamente com receptores de estrogênio. Quando a função do Mediator foi interrompida, a capacidade do BRD4 de se ligar a certas regiões de genes diminuiu significativamente. Curiosamente, essa interação entre o BRD4 e o Mediator não depende do bromodomínio, sugerindo que o BRD4 é recrutado para genes de outra forma.

Usando um novo método que eles desenvolveram, chamado MSDC (espectrometria de massa com reticulação DTME), eles descobriram que as proteínas BET ajudam a RNA polimerase II a encontrar seus fatores de alongamento associados (complexo SPT5, SPT6, PAF1). Esses fatores de alongamento trabalham em conjunto com a RNA polimerase II para manter a transcrição funcionando sem problemas. As proteínas BET podem interagir com esses fatores de alongamento que não dependem do bromodomínio.

Em outras palavras, a terapia funciona como pretendido — os inibidores de BET estão de fato tirando os bromodomínios do BRD4 do ar. Isso não é suficiente para bloquear completamente a atividade oncogênica da proteína.

As descobertas demonstram a importância de uma compreensão mais completa do BRD4, e Zhang e Roeder já estão mudando o foco para esse objetivo. “Ainda não temos uma estrutura atômica de alta resolução do complexo BRD4-Mediador”, diz Roeder. “Isso agora está na agenda.” Eles também estão considerando se uma terapia combinada que tenha como alvo o bromodomínio do BRD4 e seus vários backdoors transcricionais pode levar a um melhor inibidor de BET.

“Sabemos por que os inibidores de BET falharam”, diz Zhang. “Agora estamos tentando fazer um que funcione.”