Parentesco distante em biobancos aproveitados para identificar doenças genéticas não diagnosticadas

Uma análise inovadora de segmentos partilhados dentro do genoma – uma indicação de “parentesco” distante – identificou casos não diagnosticados de síndrome do QT longo, uma doença rara que pode levar a ritmos cardíacos anormais, desmaios e morte cardíaca súbita.

As descobertas, relatadas na revista Comunicações da Naturezailustram a viabilidade da nova abordagem desenvolvida por pesquisadores do Vanderbilt University Medical Center para detectar portadores não diagnosticados de variantes genéticas causadoras de doenças raras.

“As doenças genéticas raras são geralmente estudadas em populações de referência – pessoas que foram encaminhadas para clínicas especializadas para avaliação – mas esta abordagem muitas vezes sobrestima o verdadeiro impacto populacional, que seria melhor avaliado em grandes populações não de referência, como os biobancos”, disse. Jennifer (Piper) Below, Ph.D., professora de Medicina na Divisão de Medicina Genética e autora correspondente sênior do novo estudo.

Como a maioria dos biobancos recruta participantes da mesma região, muitas vezes há um parentesco não documentado significativo entre os participantes, resultando em segmentos genômicos que são compartilhados devido à ancestralidade comum – segmentos “idênticos por descendência”, explicado abaixo.

“Segmentos idênticos por descendência nos dão a oportunidade de agrupar pessoas relacionadas para encontrar variantes raras que estavam presentes em um ancestral comum”, disse ela.

Para fazer isso, os pesquisadores desenvolveram um método de inferência genética chamado DRIVE (Distant Relatedness for Identification and Variant Evaluation). Os estudos foram liderados pelos co-autores Megan Lancaster, MD, Ph.D., pesquisadora clínica na Divisão de Medicina Cardiovascular, e Hung-Hsin Chen, Ph.D., que fez pós-doutorado na Divisão de Genética. Medicamento. Dan Roden, MD, Sam L. Clark, MD, Ph.D. Presidente e vice-presidente sênior de medicina personalizada, é co-autor sênior.

Para testar o DRIVE, os pesquisadores se concentraram em uma variante rara do gene KCNE1 que causa a síndrome do QT longo tipo 5 (LQT5). O gene KCNE1 codifica uma proteína que modifica as correntes de potássio.

Um consórcio internacional de 26 centros identificou 89 probandos (indivíduos afetados que são os primeiros sujeitos de um estudo genético) com possível LQT5, 140 parentes portadores adicionais e 19 casos de outra síndrome atribuída a variantes do KCNE1.

Dos 35 probandos com a variante KCNE1 mais comum (p.Asp76Asn), nove (26%) foram avaliados pela Clínica de Arritmia Genética do VUMC. Nenhum dos probandos era conhecido por estar relacionado. Três parentes dos probandos também eram portadores da variante.

“Este enriquecimento de uma variante rara no VUMC em relação a outros centros do consórcio sugeriu que estes probandos locais podem estar relacionados de forma distante e que poderíamos usar essa relação para identificar portadores adicionais no BioVU”, disse Below. BioVU é o biobanco de DNA da VUMC vinculado a registros eletrônicos de saúde desidentificados.

A equipe primeiro estimou a relação genômica dos 12 portadores p.Asp76Asn clinicamente identificados e construiu pedigrees de linhagem. Eles encontraram parentesco de oitavo a nono grau entre esses pedigrees (para referência, primos de quarto grau – bisnetos de primos de primeiro grau – são parentes de nono grau), apoiando a hipótese de um ancestral comum local com a variante p.Asp76Asn.

Em seguida, os pesquisadores identificaram regiões genômicas compartilhadas que abrangiam o gene KCNE1 e aplicaram o DRIVE a 69.819 indivíduos BioVU. Eles identificaram 22 indivíduos BioVU com a região compartilhada, confirmaram a variante p.Asp76Asn por sequenciamento de DNA e avaliaram eletrocardiogramas e registros médicos para características de LQT5.

Tanto os portadores referenciados quanto os não referenciados da variante apresentam intervalo QT prolongado em comparação aos controles.

“Neste estudo, usamos o DRIVE para identificar rapidamente 22 portadores de uma variante genética patogênica descrita anteriormente”, disse Below. “O DRIVE também pode ser usado para identificar variantes genéticas causais desconhecidas, agrupando indivíduos com segmentos idênticos por descendência compartilhados e avaliando o enriquecimento da doença dentro dos agrupamentos.

“Estamos entusiasmados com o potencial do DRIVE para identificar casos não diagnosticados de doenças genéticas”.