Novo estudo descobre mecanismos-chave responsáveis ​​pela transformação de progenitores adultos em tumores cerebrais

Um novo estudo de pesquisadores do Advanced Science Research Center no CUNY Graduate Center (CUNY ASRC) esclarece por que certas células progenitoras de oligodendrócitos (OPCs) no cérebro adulto se transformam em gliomas, o tipo mais comum e incurável de tumores cerebrais adultos. Trabalhos anteriores identificaram OPCs — células em divisão no cérebro adulto que desempenham um papel crucial na manutenção do cérebro — como um dos tipos de células cerebrais que dão origem a esses tumores.

“Os OPCs são frequentemente descritos como uma faca de dois gumes, semelhante à natureza dual do Dr. Jekyll e do Sr. Hyde”, disse a principal pesquisadora do estudo, Patrizia Casaccia, diretora fundadora da Iniciativa de Neurociência do CUNY ASRC e Professora Einstein de Biologia e Bioquímica no Centro de Pós-Graduação da CUNY.

“Por um lado, essas células podem promover o reparo da mielina ao se diferenciarem em oligodendrócitos mielinizantes e servir a uma série de outras funções interessantes, incluindo regular o comportamento dos neurônios e cooperar com vários outros tipos de células para a função cerebral adequada. Por outro lado, elas têm o potencial de se transformar em gliomas, tornando-as um assunto crítico de estudo.”

A equipe de pesquisa se propôs a descobrir os mecanismos moleculares que fazem com que algumas OPCs se tornem tumorigênicas. Ao introduzir mutações genéticas específicas, eles descobriram que uma única mutação em um gene chamado Trp53, que normalmente suprime o desenvolvimento do tumor, não era suficiente para induzir a formação de tumores em OPCs. No entanto, quando essa mutação foi combinada com a superprodução de um fator de crescimento chamado fator de crescimento derivado de plaquetas BB (PDGF-BB), as OPCs exibiram características de crescimento surpreendentemente semelhantes às células tumorais.

O estudo, publicado na revista Neoplasiarevelou que apenas os OPCs com a mutação Trp53 e a superprodução de PDGF-BB formaram tumores quando introduzidos nos cérebros de camundongos saudáveis, enquanto aqueles com apenas a mutação Trp53 não o fizeram. Essa descoberta levou os pesquisadores a investigar mais a fundo o que estava impulsionando essa transformação.

“Nosso trabalho adicional identificou que a superprodução de PDGF-BB em células mutantes Trp53 altera as características de crescimento de OPCs”, disse o primeiro autor Dennis Huang, um aluno de doutorado no programa de Biologia do CUNY Graduate Center trabalhando no laboratório de Casaccia. “Essa alteração impede sua diferenciação normal em oligodendrócitos formadores de mielina ao modificar certas marcas de histona.”

Especificamente, nos núcleos de OPCs com mutação Trp53 e superexpressão de PDGF-BB, os autores observaram níveis mais altos de marcadores de histona H3K27me3 e níveis mais baixos de marcadores de histona H4K20me3, em comparação com células portadoras de uma única mutação. Esses resultados destacam a importância de mudanças epigenéticas específicas na condução da transformação de OPCs em gliomas.

Eles também mostraram que a redução dos níveis da etiqueta de histona H3K27me3, usando inibição farmacológica, diminuiu a capacidade dos OPCs de se dividir, mas não foi suficiente para interromper o processo de transformação. No geral, esses resultados sugerem que a monoterapia com um único inibidor de H3K27me3 precisa ser combinada com uma estratégia terapêutica adicional no tratamento do glioma.

A descoberta importante sugere que direcionar modificações pós-traducionais adicionais de histonas pode ser uma abordagem promissora no desenvolvimento de terapias combinadas para esses tumores cerebrais ainda incuráveis.