Modelo de IA identifica medicamentos existentes que podem ser reaproveitados para tratamento de doenças raras

Existem mais de 7.000 doenças raras e não diagnosticadas globalmente. Embora cada condição ocorra em um pequeno número de indivíduos, coletivamente essas doenças exercem um pedágio humano e econômico impressionante porque afetam cerca de 300 milhões de pessoas em todo o mundo.

No entanto, com apenas 5 a 7% dessas condições tendo um medicamento aprovado pela FDA, elas permanecem em grande parte sem tratamento ou subtratadas.

O desenvolvimento de novos medicamentos representa um desafio assustador, mas uma nova ferramenta de inteligência artificial pode impulsionar a descoberta de novas terapias a partir de medicamentos existentes, oferecendo esperança aos pacientes com doenças raras e negligenciadas e aos médicos que os tratam.

O modelo de IA, chamado TxGNN, é o primeiro desenvolvido especificamente para identificar candidatos a medicamentos para doenças e condições raras sem tratamento.

Ele identificou candidatos a medicamentos a partir de medicamentos existentes para mais de 17.000 doenças, muitas delas sem nenhum tratamento existente. Isso representa o maior número de doenças que qualquer modelo de IA pode manipular até o momento. Os pesquisadores observam que o modelo poderia ser aplicado a ainda mais doenças além das 17.000 em que trabalhou nos experimentos iniciais.

A obra, descrita em 25 de setembro em Medicina Naturalfoi liderado por cientistas da Harvard Medical School. Os pesquisadores disponibilizaram a ferramenta gratuitamente e querem encorajar cientistas clínicos a usá-la em sua busca por novas terapias, especialmente para condições sem ou com opções de tratamento limitadas.

“Com esta ferramenta, pretendemos identificar novas terapias em todo o espectro de doenças, mas quando se trata de condições raras, ultrarraras e negligenciadas, prevemos que este modelo pode ajudar a fechar, ou pelo menos estreitar, uma lacuna que cria sérias disparidades de saúde”, disse a pesquisadora principal Marinka Zitnik, professora assistente de informática biomédica no Instituto Blavatnik da HMS.

“É precisamente aqui que vemos a promessa da IA ​​na redução da carga global de doenças, na descoberta de novos usos para medicamentos existentes, o que também é uma maneira mais rápida e econômica de desenvolver terapias do que projetar novos medicamentos do zero”, acrescentou Zitnik, que é membro associado do corpo docente do Instituto Kempner para o Estudo da Inteligência Natural e Artificial da Universidade de Harvard.

A nova ferramenta tem dois recursos centrais: um que identifica os candidatos ao tratamento, juntamente com os possíveis efeitos colaterais, e outro que explica a justificativa da decisão.

No total, a ferramenta identificou candidatos a medicamentos de quase 8.000 medicamentos (tanto medicamentos aprovados pela FDA quanto experimentais, agora em ensaios clínicos) para 17.080 doenças, incluindo condições sem tratamentos disponíveis. Ela também previu quais medicamentos teriam efeitos colaterais e contraindicações para condições específicas — algo que a abordagem atual de descoberta de medicamentos identifica principalmente por tentativa e erro durante os primeiros ensaios clínicos focados na segurança.

Comparado com os principais modelos de IA para reposicionamento de medicamentos, a nova ferramenta foi quase 50% melhor, em média, na identificação de candidatos a medicamentos. Também foi 35% mais precisa na previsão de quais medicamentos teriam contraindicações.

Vantagens de usar medicamentos já aprovados

Reutilizar medicamentos existentes é uma maneira atraente de desenvolver novos tratamentos porque depende de medicamentos que foram estudados, têm perfis de segurança bem compreendidos e passaram pelo processo de aprovação regulatória.

A maioria dos medicamentos tem múltiplos efeitos além dos alvos específicos para os quais foram originalmente desenvolvidos e aprovados. Mas muitos desses efeitos permanecem desconhecidos e pouco estudados durante os testes iniciais, ensaios clínicos e revisão, surgindo somente após anos de uso por milhões de pessoas. De fato, quase 30% dos medicamentos aprovados pela FDA adquiriram pelo menos uma indicação adicional para tratamento após a aprovação inicial, e muitos adquiriram dezenas de indicações adicionais de tratamento ao longo dos anos.

Essa abordagem para a reutilização de medicamentos é, na melhor das hipóteses, aleatória. Ela se baseia em relatos de pacientes sobre efeitos colaterais benéficos inesperados ou na intuição dos médicos sobre se devem usar um medicamento para uma condição para a qual ele não foi projetado, uma prática conhecida como uso off-label.

“Temos a tendência de confiar mais na sorte e no acaso do que na estratégia, o que limita a descoberta de medicamentos a doenças para as quais já existem medicamentos”, disse Zitnik.

Os benefícios do reaproveitamento de medicamentos vão além de doenças sem tratamento, observou Zitnik.

“Mesmo para doenças mais comuns com tratamentos aprovados, novos medicamentos podem oferecer alternativas com menos efeitos colaterais ou substituir medicamentos que são ineficazes para certos pacientes”, disse ela.

O que torna a nova ferramenta de IA melhor do que os modelos existentes

A maioria dos modelos atuais de IA usados ​​para descoberta de medicamentos são treinados em uma única doença ou em um punhado de condições. Em vez de focar em doenças específicas, a nova ferramenta foi treinada de uma maneira que permite que ela use dados existentes para fazer novas previsões. Ela faz isso identificando características compartilhadas entre várias doenças, como aberrações genômicas compartilhadas.

Por exemplo, o modelo de IA identifica mecanismos de doenças compartilhados com base em fundamentos genômicos comuns, o que lhe permite extrapolar de uma doença bem compreendida, com tratamentos conhecidos, para uma doença mal compreendida, sem tratamentos.

Essa capacidade, disse a equipe de pesquisa, aproxima a ferramenta de IA do tipo de raciocínio que um clínico humano usaria para gerar novas ideias se tivesse acesso a todo o conhecimento preexistente e dados brutos que o modelo de IA tem, mas que o cérebro humano não pode acessar ou armazenar.

A ferramenta foi treinada em grandes quantidades de dados, incluindo informações de DNA, sinalização celular, níveis de atividade genética, notas clínicas e muito mais. Os pesquisadores testaram e refinaram o modelo pedindo que ele realizasse várias tarefas. Finalmente, o desempenho da ferramenta foi validado em 1,2 milhão de registros de pacientes e solicitado a identificar candidatos a medicamentos para várias doenças.

Os pesquisadores também pediram que a ferramenta previsse quais características do paciente tornariam os candidatos a medicamentos identificados contraindicados para certas populações de pacientes.

Outra tarefa envolveu pedir à ferramenta para identificar pequenas moléculas existentes que poderiam bloquear efetivamente a atividade de certas proteínas implicadas em vias e processos causadores de doenças.

Em um teste projetado para avaliar a capacidade do modelo de raciocinar como um clínico humano faria, os pesquisadores levaram o modelo a encontrar medicamentos para três condições raras que ele não havia observado como parte de seu treinamento: um distúrbio do neurodesenvolvimento, uma doença do tecido conjuntivo e uma condição genética rara que causa desequilíbrio hídrico.

Os pesquisadores então compararam as recomendações do modelo para terapia medicamentosa com o conhecimento médico atual sobre como os medicamentos sugeridos funcionam. Em todos os exemplos, as recomendações da ferramenta se alinharam com o conhecimento médico atual.

Além disso, o modelo não apenas identificou medicamentos para todas as três doenças, mas também forneceu a justificativa por trás de sua decisão. Esse recurso explicador permite transparência e pode aumentar a confiança do médico.

Os pesquisadores alertam que quaisquer terapias identificadas pelo modelo exigiriam avaliação adicional para dosagem e tempo de entrega. Mas, eles acrescentam, com essa capacidade sem precedentes, o novo modelo de IA agilizaria o reaproveitamento de medicamentos de uma maneira que não era possível até agora. A equipe já está colaborando com várias fundações de doenças raras para ajudar a identificar possíveis tratamentos.