Microrreator inovador avança na modelagem de doenças e triagem de medicamentos

Para lidar com a carga global de doenças cardiovasculares, há uma necessidade urgente de tecnologias de triagem em estágio inicial e terapêuticas eficazes. No entanto, a comunidade de pesquisa médica enfrenta desafios significativos, incluindo a alta taxa de falha de medicamentos candidatos em ensaios clínicos e as preocupações éticas em torno do uso de animais de laboratório. Os modelos de cultura de células estáticas também não conseguem replicar o complexo microambiente em nível de tecido.

Avanços recentes em engenharia de tecidos e microfluídica abriram caminho para o desenvolvimento de modelos de coração em um chip. Esses modelos visam simular os papéis de cardiomiócitos, fibroblastos e células endoteliais — cada um crucial para a função cardíaca normal.

Os cardiomiócitos gerenciam a contração cardíaca e a sinalização elétrica, os fibroblastos mantêm a integridade estrutural e as células endoteliais regulam o sistema vascular.

Estudos anteriores relataram sistemas de bicultura incorporando cardiomiócitos e fibroblastos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC), excluindo funções de células endoteliais.

Para abordar esta lacuna, o Professor Associado Ken Takahashi, o Professor Keiji Naruse e o Dr. Yun Liu, afiliados à Escola de Pós-Graduação em Medicina, Odontologia e Ciências Farmacêuticas da Universidade de Okayama, no Japão, publicaram um estudo em Relatórios científicos em 8 de agosto de 2024.

“Neste estudo, desenvolvemos um modelo 3D de coração em um chip usando iPSCs, fibroblastos e células endoteliais, projetado para imitar a estrutura anatômica do tecido cardíaco”, diz o Dr. Takahashi.

O modelo de coração em um chip foi projetado para incluir dois canais separados por uma membrana central. As células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) foram semeadas no canal inferior e iPSCs, e fibroblastos gengivais humanos (HGFs) foram semeados no canal superior. Os canais microfluídicos imitaram o fluxo sanguíneo intracelular.

O estudo replicou com sucesso a morfologia e a funcionalidade das células endoteliais. Em resposta à simulação de tensão de cisalhamento, as células endoteliais se alinharam paralelamente ao fluxo do meio orientando a F-actina apropriadamente, imitando assim as condições in vivo.

CD31, uma proteína de junção célula-célula, desempenha um papel crucial na regulação da permeabilidade vascular. O aumento da permeabilidade vascular pode levar à disfunção endotelial e contribuir para a progressão da aterosclerose. Este estudo demonstrou que o fluxo médio promoveu a integridade das células endoteliais, confirmada pela coloração de CD31 e menor permeabilidade vascular.

Além disso, a presença de troponina cardíaca T (cTnT) e IRX4 (marcadores de cardiomiócitos) indicou alta contratilidade.

“A porcentagem de células coexpressando cTnT e IRX4 foi notavelmente elevada no grupo de tricultura (56,3 ± 14,7%, n = 5) em contraste com o grupo de bicultura (30,2 ± 13,5%, n = 6) (P < 0,05)", observa o Dr. Takahashi.

Este estudo demonstrou a funcionalidade do tecido cardíaco humano replicando os efeitos da noradrenalina (NA) nos cardiomiócitos.

“O tecido cardíaco exibiu um aumento dependente da dose na frequência cardíaca em resposta ao NA”, observa o Dr. Takahashi. Além disso, a administração de nifedipina, um bloqueador do canal de cálcio di-hidropiridínico, diminuiu a contratilidade cardíaca e prolongou o intervalo QT, sugerindo potencial cardiotoxicidade.

Pesquisas futuras devem se concentrar na incorporação de respostas inflamatórias com células imunes para aprimorar o modelo de coração em um chip. Estender a viabilidade de modelos de órgãos além de 60 dias reduzirá significativamente os custos e atingirá importantes objetivos de pesquisa.

A criação de modelos de órgãos em chip usando células pluripotentes derivadas de pacientes está transformando a medicina personalizada ao fornecer medicamentos mais seguros e eficazes e eliminando a necessidade de testes em animais.

Esse avanço não apenas torna a pesquisa mais ética, mas também aumenta nossa capacidade de estudar funções cardíacas, prever respostas a medicamentos e acelerar o desenvolvimento de terapias inovadoras.