Como as variantes genéticas raras afetam a saúde? A IA fornece previsões mais precisas

Se somos predispostos a doenças específicas depende em grande parte das inúmeras variantes em nosso genoma. No entanto, particularmente no caso de variantes genéticas que raramente ocorrem na população, a influência na apresentação de certos traços patológicos tem sido difícil de determinar até agora.

Pesquisadores do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ), do Laboratório Europeu de Biologia Molecular (EMBL) e da Universidade Técnica de Munique introduziram um algoritmo baseado em aprendizado profundo que pode prever os efeitos de variantes genéticas raras.

O artigo, “Integração de anotações de variantes usando redes de conjuntos profundos impulsiona testes de variantes raras”, foi publicado em Medicina Natural .

O método permite distinguir com mais precisão pessoas com alto risco de doenças e facilita a identificação de genes envolvidos no desenvolvimento de doenças.

O genoma de cada pessoa difere do de seus semelhantes em milhões de blocos de construção individuais. Essas diferenças no genoma são conhecidas como variantes. Muitas dessas variantes estão associadas a características biológicas e doenças particulares. Essas correlações são geralmente determinadas usando os chamados estudos de associação de todo o genoma.

Mas a influência de variantes raras, que ocorrem com uma frequência de apenas 0,1% ou menos na população, é frequentemente negligenciada estatisticamente em estudos de associação.

“Variantes raras, em particular, muitas vezes têm uma influência significativamente maior na apresentação de uma característica biológica ou de uma doença”, diz Brian Clarke, um dos primeiros autores do presente estudo.

“Eles podem, portanto, ajudar a identificar os genes que desempenham um papel no desenvolvimento de uma doença e que podem então nos apontar a direção de novas abordagens terapêuticas”, acrescenta a coautora Eva Holtkamp.

Para prever melhor os efeitos de variantes raras, equipes lideradas por Oliver Stegle e Brian Clarke no DKFZ e EMBL e Julien Gagneur na Universidade Técnica de Munique desenvolveram agora uma ferramenta de avaliação de risco baseada em aprendizado de máquina. “DeepRVAT” (teste de associação de variantes raras), como os pesquisadores nomearam o método, é o primeiro a usar inteligência artificial (IA) em estudos de associação genômica para decifrar variantes genéticas raras.

O modelo foi inicialmente treinado nos dados de sequência (sequências de exoma) de 161.000 indivíduos do UK Biobank. Além disso, os pesquisadores alimentaram informações sobre características biológicas influenciadas geneticamente das pessoas individuais, bem como sobre os genes envolvidos nas características.

As sequências usadas para treinamento compreendiam cerca de 13 milhões de variantes. Para cada uma delas, “anotações” detalhadas estão disponíveis, fornecendo informações quantitativas sobre os possíveis efeitos que a respectiva variante pode ter em processos celulares ou na estrutura da proteína. Essas anotações também foram um componente central do treinamento.

Após o treinamento, o DeepRVAT é capaz de prever para cada indivíduo quais genes são prejudicados em sua função por variantes raras. Para fazer isso, o algoritmo usa variantes individuais e suas anotações para calcular um valor numérico que descreve a extensão em que um gene é prejudicado e seu impacto potencial na saúde.

Os pesquisadores validaram o DeepRVAT em dados de genoma do UK Biobank. Para 34 características testadas, ou seja, resultados de exames de sangue relevantes para doenças, o método de teste encontrou 352 associações com genes envolvidos, superando em muito todos os modelos existentes anteriormente. Os resultados obtidos com o DeepRVAT provaram ser muito robustos e mais replicáveis ​​em dados independentes do que os resultados de abordagens alternativas.

Outra aplicação importante do DeepRVAT é a avaliação da predisposição genética a certas doenças. Os pesquisadores combinaram o DeepRVAT com pontuação de risco poligênico com base em variantes genéticas mais comuns. Isso melhorou significativamente a precisão das previsões, especialmente para variantes de alto risco.

Além disso, descobriu-se que o DeepRVAT reconheceu correlações genéticas para inúmeras doenças — incluindo várias doenças cardiovasculares, tipos de câncer, doenças metabólicas e neurológicas — que não haviam sido encontradas com os testes existentes.

“O DeepRVAT tem o potencial de avançar significativamente a medicina personalizada. Nosso método funciona independentemente do tipo de característica e pode ser combinado de forma flexível com outros métodos de teste”, diz o físico e cientista de dados Oliver Stegle. Sua equipe agora quer testar ainda mais a ferramenta de avaliação de risco em ensaios de larga escala o mais rápido possível e colocá-la em prática.

Os cientistas já estão em contato com os organizadores do INFORM, por exemplo. O objetivo deste estudo é usar dados genômicos para identificar tratamentos personalizados para crianças com câncer que sofrem uma recaída. O DeepRVAT pode ajudar a descobrir a base genética de certos cânceres infantis.

“Acho o impacto potencial do DeepRVAT em aplicações de doenças raras empolgante. Um dos maiores desafios na pesquisa de doenças raras é a falta de dados sistemáticos em larga escala. Aproveitando o poder da IA ​​e o meio milhão de exomas no UK Biobank, identificamos objetivamente quais variantes genéticas prejudicam mais significativamente a função genética”, diz Julien Gagneur da Universidade Técnica de Munique.

O próximo passo é integrar o DeepRVAT à infraestrutura do Arquivo Alemão de Fenômenos do Genoma Humano (GHGA) para facilitar aplicações em diagnósticos e pesquisa básica.

Outra vantagem do DeepRVAT é que o método requer significativamente menos poder de computação do que modelos comparáveis. O DeepRVAT está disponível como um pacote de software amigável que pode ser usado com os modelos de avaliação de risco pré-treinados ou treinados com os próprios conjuntos de dados dos pesquisadores para propósitos especializados.