Novos insights sobre a patogênese da esclerose lateral amiotrófica
Desequilíbrio prolongado no metabolismo da glicose aumenta a tradução de RAN e o acúmulo de DPRs, aumentando a vulnerabilidade neuronal em modelos in vitro e in vivo de C9orf72-ALS/FTD. Camundongos C9-BAC mostram produção desregulada de metabólitos cerebrais. A homeostase da glicose é crítica para manter a tradução de RAN das repetições C9 em níveis baixos. Neurônios portadores da mutação C9orf72 causadora de ALS/FTD são mais vulneráveis a deficiências de glicose do que neurônios do tipo selvagem. Crédito: Relatórios EMBO (2024). DOI: 10.1038/s44319-024-00140-7
Os sintomas da esclerose lateral amiotrófica (ELA) — uma doença neurodegenerativa que envolve a perda de células nervosas que controlam o movimento — tendem a surgir na idade adulta. Para Davide Trotti, Ph.D., um neurocientista da Thomas Jefferson University, isso sugere que algum gatilho desconhecido causa uma mudança de um estado quiescente para uma tempestade bioquímica que causa morte neuronal.
Um gatilho hipotético é a disfunção das vias de energia no sistema nervoso central. O metabolismo da glicose no cérebro é alterado em pessoas com uma mutação genética específica ligada à ELA, chamada C9-NRE, e essa mudança ocorre muitos anos antes do início do enfraquecimento muscular que caracteriza a doença.
O Dr. Trotti e seus colaboradores embarcaram em um trabalho de detetive molecular para descrever como o metabolismo energético alterado está ligado à disfunção neuronal. Em um artigo recente, publicado em Relatórios EMBOa equipe mostrou como o metabolismo alterado da glicose no cérebro e na medula espinhal é prejudicial aos neurônios motores em modelos pré-clínicos que carregam a mutação genética C9-NRE.
A disfunção neuronal, por sua vez, prejudica ainda mais as vias de energia em um ciclo vicioso de respostas ao estresse. Esse ciclo de feedforward de problemas que os pesquisadores observaram em cultura de células e em modelos animais provavelmente desempenha um papel na neurodegeneração vista em pacientes com ELA.
Ao destrinchar cuidadosamente as vias moleculares envolvidas, o Dr. Trotti diz que espera identificar potenciais alvos terapêuticos pelos quais um medicamento pode interromper a reação em cadeia. A ideia é prevenir o evento desencadeador e, esperançosamente, evitar ou retardar a progressão da doença em pacientes com a mutação genética.
“Há medicamentos no mercado que podem afetar esses processos”, ele diz, “e eles já foram aprovados pela FDA”. O Dr. Trotti tem esperanças para medicamentos que são prescritos para diabetes, uma condição que também envolve metabolismo de glicose alterado. Testar tais medicamentos em modelos pré-clínicos é o próximo passo para ver se eles corrigem o desequilíbrio metabólico.
Mais informações:
Andrew T Nelson et al, O hipometabolismo da glicose estimula a tradução de RAN e exacerba os fenótipos de ELA/DFT relacionados ao C9orf72, Relatórios EMBO (2024). DOI: 10.1038/s44319-024-00140-7
Fornecido pela Universidade Thomas Jefferson
Citação: Novos insights sobre a patogênese da esclerose lateral amiotrófica (28 de agosto de 2024) recuperado em 29 de agosto de 2024 de https://medicalxpress.com/news/2024-08-insights-pathogenesis-amyotrophic-lateral-sclerosis.html
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