Mecanismo de sobrevivência oferece possibilidades para novas terapias

Uma equipe internacional de cientistas descobriu um mecanismo pelo qual as células da leucemia mieloide aguda (LMA) sustentam seu crescimento.

Pesquisadores do Baylor College of Medicine, University of Veterinary Medicine na Áustria e Josep Carreras Leukemia Research Institute na Espanha descobriram que as células AML impedem a síntese de proteínas que suprimem seu crescimento isolando à força os mRNAs que codificam tais proteínas dentro de estruturas conhecidas como P-bodies. Essas descobertas, publicadas em Natureza Biologia Celularoferecem uma nova perspectiva sobre os mecanismos de sobrevivência da LMA e possibilidades para novas terapias anticâncer.

“Apesar dos avanços importantes na pesquisa do câncer, o prognóstico para a maioria dos pacientes com LMA continua ruim”, disse o coautor correspondente Dr. Bruno Di Stefano, professor assistente de biologia molecular e celular e parte do Stem Cell and Regenerative Medicine (STaR) Center da Baylor. “Nosso objetivo era identificar e entender mecanicamente novas vulnerabilidades de células de leucemia que poderiam potencialmente ser alvos terapêuticos na LMA.”

Estudos anteriores mostraram que as células leucêmicas corrompem o processo que traduz mRNAs em proteínas de maneiras que facilitam seu crescimento, mas os mecanismos subjacentes são pouco compreendidos.

“Nossa primeira percepção sobre como as células leucêmicas podem atrapalhar o controle normal da tradução foi a descoberta de que elas abrigavam mais corpos P do que suas contrapartes normais”, disse Di Stefano, membro do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center. “De forma empolgante, os corpos P eram essenciais para o crescimento das células leucêmicas, mas não das células sanguíneas normais, sugerindo uma potencial dependência específica da LMA.”

P-bodies são um tipo de condensado biomolecular que concentra proteínas e ácidos nucleicos, como RNA, dentro das células. P-bodies servem como reservatórios que sequestram mRNAs específicos da maquinaria celular que os traduz em proteínas. “Pensamos em P-bodies como unidades de armazenamento para RNAs”, disse Di Stefano.

Os pesquisadores perfilaram os mRNAs nos P-bodies das células AML. “Descobrimos que as células leucêmicas sequestram mRNAs que codificam proteínas supressoras de tumores dentro dos P-bodies”, disse Di Stefano. “De particular importância, esses mRNAs não foram degradados e, ao dissolver P-bodies à força, descobrimos que os mRNAs poderiam ser traduzidos em proteínas capazes de restringir a AML.”

“De fato, a abolição dos corpos P pela remoção de DDX6, uma das proteínas responsáveis ​​por sua formação, desencadeou a morte de células cancerígenas em diversos modelos de LMA humana, em vários subtipos e mutações diferentes”, disse o coautor correspondente Dr. José L. Sardina, pesquisador principal do Instituto de Pesquisa de Leucemia Josep Carreras.

“AML é uma doença heterogênea e encontrar uma via molecular que pode ser um calcanhar de Aquiles conservado é bastante animador. De igual importância, a perda de P-body teve pouco efeito sobre a produção normal de células sanguíneas, destacando ainda mais o potencial de direcionar a formação de P-body na AML.”

“A descoberta de que as células AML dependem de corpos P e dos mecanismos moleculares subjacentes tem várias implicações importantes”, disse o coautor correspondente, Dr. Florian Grebien, professor de bioquímica médica na Universidade de Medicina Veterinária de Viena.

“Primeiro, ele fornece novos insights sobre o mecanismo pouco estudado de tradução controlada de mRNA no contexto do desenvolvimento do câncer. Segundo, como a proteína DDX6 é uma molécula farmacologicamente tratável, nosso trabalho abre novos caminhos para o desenvolvimento de agentes anticâncer que tenham como alvo esse mecanismo.”