Gene defeituoso torna o cérebro muito grande ou muito pequeno

Um gene chamado ZNRF3, conhecido por estar envolvido no câncer, também mexe com a mente. O cérebro humano depende de duas cópias desse gene para construir um cérebro de tamanho correto. Se uma das cópias for defeituosa, o cérebro será muito pequeno ou muito grande — conhecido como efeito espelho — levando a vários sintomas neurológicos.

Quase uma década atrás, vimos uma paciente sofrendo de uma condição muito rara com um cérebro anormalmente pequeno, atraso na fala e displasia ectodérmica — uma condição inata que afeta cabelos, unhas, dentes e pele. Sequenciamos parte do DNA dela e encontramos um defeito em uma cópia do gene ZNRF3, um gene que ainda não estava associado a distúrbios inatos. Esse defeito leva à produção de uma proteína prejudicial. Então, suspeitamos que essa era a causa.

Desde então, coletamos DNA de outros 11 pacientes ao redor do mundo que se acredita terem uma mutação prejudicial no mesmo gene. A maioria deles tinha uma cópia defeituosa de ZNRF3 e mostrou sinais de neurodesenvolvimento variáveis ​​com um cérebro anormalmente grande.

Testamos as versões defeituosas do gene no laboratório e encontramos uma correlação entre o tamanho do cérebro dos pacientes e a localização das mutações no gene. Após uma longa odisseia diagnóstica, finalmente conseguimos estabelecer uma causa definitiva para a doença desses pacientes. Nosso estudo foi publicado no Revista Americana de Genética Humana.

A colaboração global permite a pesquisa sobre condições raras

Como a condição descrita aqui é extremamente rara, contamos com a colaboração global por meio de bancos de dados de rede profissional, onde postamos nosso gene candidato e recebemos correspondências do mundo todo. Conseguimos coletar um total de 11 pacientes adicionais com alterações suspeitas no mesmo gene. Oito deles tinham uma cópia defeituosa do ZNRF3, enquanto quatro pacientes perderam uma cópia.

Dos oito pacientes com cópias defeituosas, sete apresentaram problemas variáveis ​​de neurodesenvolvimento com um cérebro anormalmente grande, enquanto um apresentou atraso profundo no desenvolvimento com um cérebro anormalmente pequeno.

Os quatro pacientes com apenas uma cópia funcional não apresentaram sintomas neurológicos, mas disfunções em outros órgãos, como coração, glândula adrenal ou rim. Não observamos nenhum paciente que tivesse perdido ambas as cópias, sugerindo que a ausência desse gene é incompatível com a vida.

ZNRF3 é frequentemente mutado em vários tipos de câncer

O gene ZNRF3 produz duas cópias de uma proteína que impede o cérebro de produzir células cerebrais em excesso ou em falta. Ele também faz o mesmo em muitos outros órgãos, de modo que mutações em sua sequência de DNA podem levar à proliferação celular descontrolada e, portanto, estão associadas a uma variedade de tumores, como câncer de cólon ou adrenal.

Uma de nossas análises revelou que há uma pequena região do gene ZNRF3, chamada RING, onde muitas mutações encontradas em cânceres estão localizadas em comparação ao resto do gene. Na verdade, a maioria dos pacientes com cérebros anormalmente grandes tem suas mutações na região RING. Isso significa que eles podem ter um risco aumentado de desenvolver tumores durante a vida.

Duas regiões no gene ZNRF3 são críticas para o tamanho do cérebro

Nossas análises mostraram que quase todas as mutações que levam ao desenvolvimento anormal estão localizadas em duas regiões distintas do gene: uma na região RING e a outra em uma região menor que é importante para interagir com outro gene chamado RSPO. Descobriu-se que quase todos os defeitos na região RING eram de pacientes com um cérebro anormalmente grande, enquanto o defeito na região de interação RSPO veio do paciente com um cérebro anormalmente pequeno.

No entanto, um paciente tinha uma falha na região RING, mas tinha um cérebro anormalmente pequeno. Nós rastreamos seu histórico familiar e descobrimos que sua mãe usou drogas pesadamente durante a gravidez, o que poderia explicar seu cérebro anormalmente pequeno — em vez de grande. Aparentemente, influências ambientais podem anular defeitos genéticos nessa condição.

Experimentos de laboratório e modelagem explicam defeitos moleculares

O gene ZNRF3 orquestra o equilíbrio perfeito de sinais bioquímicos, particularmente na via de sinalização Wnt, necessária para produzir o número certo de células cerebrais. Este gene trabalha em conjunto com o gene RSPO, que também interage com a sinalização Wnt.

No laboratório, criamos diferentes versões defeituosas do gene ZNRF3 e medimos o sinal que representa mudanças na via de sinalização Wnt. Descobrimos que as falhas na região RING (dos pacientes com cérebros anormalmente grandes) aumentaram a sinalização Wnt, enquanto as mutações na região de interação RSPO (dos pacientes com cérebros anormalmente pequenos) diminuíram a sinalização Wnt.

Esses resultados mostraram que o tamanho do cérebro direito depende de uma sinalização Wnt equilibrada, que, quando inclinada para muito ou pouco, pode fazer com que o cérebro fique muito grande ou muito pequeno.

A modelagem sofisticada das versões defeituosas da proteína ZNRF3 também revelou funções enzimáticas interrompidas para os defeitos na região RING, ou ligação prejudicada à proteína interativa RSPO para os defeitos na região interativa RSPO.

Melhor monitoramento e tratamento de pacientes devido ao risco de câncer

Como os moduladores aprovados pela FDA da via de sinalização Wnt estão disponíveis, essas descobertas abrem a possibilidade de usar moduladores Wnt terapeuticamente. Essa intervenção deve, no entanto, ser abordada com cautela, pois um inibidor Wnt deve ser considerado apenas para pacientes com um cérebro anormalmente grande e não para aqueles com um cérebro anormalmente pequeno, mesmo que tenham cópias defeituosas do mesmo gene.

O gene ZNRF3 se junta a uma lista de dezenas de outros genes que estão envolvidos na via de sinalização Wnt que foram ligados ao tamanho do cérebro. No entanto, é até agora o único desses genes a levar a tamanhos de cérebro opostos com um padrão distinto específico de região, conhecido como efeito espelho.

Como a via de sinalização Wnt está ligada ao câncer quando interrompida, o monitoramento e a intervenção podem ser planejados e personalizados para pacientes com um gene ZNRF3 defeituoso.