Revertendo a resistência à quimioterapia no câncer de pâncreas

O câncer de pâncreas é um câncer particularmente agressivo e difícil de tratar, em parte porque é frequentemente resistente à quimioterapia. Agora, pesquisadores de Stanford revelaram que essa resistência está relacionada tanto à rigidez física do tecido ao redor das células cancerosas quanto à composição química desse tecido. Seu trabalho, publicado em 4 de julho em Materiais da Naturezamostra que essa resistência pode ser revertida e revela alvos potenciais para novos tratamentos de câncer de pâncreas.

“Descobrimos que tecidos mais rígidos podem fazer com que as células cancerígenas do pâncreas se tornem resistentes à quimioterapia, enquanto tecidos mais macios tornam as células cancerígenas mais responsivas à quimioterapia”, disse Sarah Heilshorn, professora de ciência e engenharia de materiais em Stanford e autora sênior do artigo.

“Esses resultados sugerem uma nova direção estimulante para o desenvolvimento futuro de medicamentos para ajudar a superar a quimiorresistência, que é um grande desafio clínico no câncer de pâncreas.”

O poder da matriz

Os pesquisadores concentraram seus esforços no adenocarcinoma ductal pancreático, um câncer que começa nas células que revestem os ductos do pâncreas e é responsável por 90% dos casos de câncer pancreático. Nesses cânceres, a rede de materiais entre as células, conhecida como matriz extracelular, torna-se notavelmente mais rígida.

Cientistas teorizaram que esse material rígido atua como um bloqueio físico, impedindo que os medicamentos quimioterápicos atinjam as células cancerígenas, mas tratamentos baseados nessa ideia não foram eficazes em humanos.

Heilshorn trabalhou com o aluno de doutorado Bauer LeSavage, autor principal do artigo, para desenvolver um novo sistema para estudar essas mudanças na matriz extracelular e entender melhor seu impacto nas células do câncer pancreático. Eles projetaram materiais tridimensionais que imitavam as propriedades bioquímicas e mecânicas de tumores pancreáticos e tecidos pancreáticos saudáveis, e os usaram para cultivar células de pacientes com câncer pancreático, que receberam de Calvin Kuo, o professor Maureen Lyles D’Ambrogio na Stanford Medicine.

“Criamos uma matriz de design que nos permitiria testar a ideia de que essas células cancerígenas podem estar respondendo aos sinais químicos e propriedades mecânicas da matriz ao redor delas”, disse Heilshorn.

Usando seu novo sistema, os pesquisadores ativaram seletivamente certos tipos de receptores nas células cancerosas e ajustaram as propriedades químicas e físicas de sua matriz de design. Eles descobriram que o câncer pancreático precisava de duas coisas para se tornar resistente à quimioterapia: uma matriz extracelular fisicamente rígida e altas quantidades de ácido hialurônico — um polímero que ajuda a enrijecer a matriz extracelular e interage com as células por meio de um receptor chamado CD44.

Inicialmente, as células cancerígenas pancreáticas em uma matriz rígida cheia de ácido hialurônico responderam à quimioterapia. Mas depois de algum tempo nessas condições, as células cancerígenas se tornaram resistentes à quimioterapia — elas produziram proteínas na membrana celular que poderiam rapidamente bombear medicamentos quimioterápicos antes que pudessem fazer efeito. Os pesquisadores descobriram que podiam reverter esse desenvolvimento movendo as células para uma matriz mais macia (mesmo que ainda fosse rica em ácido hialurônico) ou bloqueando o receptor CD44 (mesmo que a matriz ainda fosse rígida).

“Podemos reverter as células de volta a um estado em que elas sejam sensíveis à quimioterapia”, disse Heilshorn. “Isso sugere que, se pudermos interromper a sinalização de rigidez que está acontecendo através do receptor CD44, poderíamos tornar o câncer pancreático dos pacientes tratável pela quimioterapia normal.”

Passos para tratamentos

A descoberta de que as células do câncer pancreático interagem com a matriz rígida ao redor delas por meio de receptores CD44 foi uma surpresa, disse Heilshorn. Outros cânceres podem ser afetados por propriedades mecânicas da matriz extracelular, mas essas interações geralmente funcionam por meio de uma classe diferente de receptores chamados integrinas.

“Mostramos que as células do câncer pancreático não estavam realmente usando receptores de integrina em nossos materiais”, disse Heilshorn. “Isso é importante, porque se você quer projetar um medicamento para resensibilizar células de pacientes à quimioterapia, você precisa saber em qual via biológica interferir.”

Heilshorn e seus colegas continuam investigando o receptor CD44 e a cadeia de eventos que se segue após ele ser ativado em uma célula cancerosa. Quanto mais eles puderem revelar sobre os mecanismos biológicos que levam à quimiorresistência, mais fácil será para os desenvolvedores de medicamentos encontrarem uma maneira de interromper o processo.

Os pesquisadores também estão trabalhando para melhorar seu modelo de cultura de células, adicionando novos tipos de células para imitar melhor o ambiente ao redor de um tumor e ajustando-o para investigar outras propriedades mecânicas além da rigidez. Além de abrir novos caminhos para o tratamento da quimiorresistência no câncer pancreático, os pesquisadores esperam que este trabalho destaque o papel potencial da matriz extracelular na progressão do câncer e a importância de usar modelos realistas para encontrar tratamentos.

“Quando projetamos quimioterapias, devemos testar nossas culturas em matrizes que sejam relevantes para um paciente”, disse Heilshorn. “Porque isso importa — a maneira como as células respondem aos medicamentos depende da matriz que está ao redor delas.”