
Pesquisadores criam nova solução para prevenir recaídas após terapia com células T CAR

Crédito: Pixabay/CC0 Domínio Público
Mesmo tendo revolucionado o tratamento de certas formas de câncer, as terapias com células T CAR foram ofuscadas por uma limitação significativa: muitos pacientes, incluindo aqueles cujo câncer entra em remissão completa, eventualmente sofrem uma recaída. Em um novo estudo, pesquisadores do Dana-Farber Cancer Institute relatam uma técnica com potencial para eliminar esse problema.
A abordagem, descrita em um artigo publicado na revista Biotecnologia da Naturezafunciona estimulando as células CAR T a serem mais ativas e persistirem por mais tempo no corpo, permitindo que permaneçam em modo de batalha até que todas as células tumorais sejam eliminadas. A técnica — que cria o que os pesquisadores chamam de plataforma terapêutica CAR-Enhancer (CAR-E) — também faz com que as células CAR T formem uma memória da célula cancerosa, para que possam voltar à ação se o câncer reaparecer.
Em experimentos em linhagens de células cancerígenas de laboratório derivadas de pacientes e outros estudos, o tratamento CAR-Enhancer teve sucesso em erradicar todas as células tumorais, abrindo caminho para ensaios clínicos dessa abordagem em pacientes humanos. Os pesquisadores esperam lançar o primeiro ensaio em um futuro próximo.
“As terapias com células T CAR têm sido um tratamento inovador para cânceres hematológicos de células B, como leucemias e linfomas de células B e mieloma múltiplo”, diz o autor sênior do estudo, Mohammad Rashidian, Ph.D., da Dana-Farber. “No mieloma, por exemplo, virtualmente 100 por cento dos pacientes têm uma excelente resposta às terapias com células T CAR inicialmente, mas quase todos sofrem recaída, metade deles dentro de um a dois anos de tratamento. A recaída coincide com o desaparecimento das células T CAR na corrente sanguínea.
“A maioria das pesquisas para abordar esse desafio se concentrou na reengenharia da própria célula CAR T — por exemplo, introduzindo ou eliminando genes para manter a célula ativa por mais tempo”, ele continua. “Embora essas abordagens sejam muito promissoras, elas ainda precisam mostrar muita eficácia na clínica. Decidimos abordar o problema de uma perspectiva completamente diferente.”
Em vez de tentar alterar o funcionamento interno das células CAR T, Rashidian e seus colegas desenvolveram uma abordagem que funciona de fora — entregando na porta das células uma molécula que estende suas vidas e as estimula a formar memória. O veículo para realizar isso é uma “plataforma” fundida diferente de qualquer outra usada em tratamento médico.
As células T CAR são versões geneticamente melhoradas das células T de combate ao câncer do próprio paciente. Elas são feitas removendo alguns milhões de células T do sangue do paciente e equipando-as geneticamente para produzir uma estrutura especial, chamada receptor de antígeno quimérico, ou CAR, em sua superfície.
O CAR é projetado para se prender a um marcador específico, ou antígeno, nas células tumorais de um paciente. As células, agora chamadas de células CAR T, são cultivadas em um laboratório até que cheguem a centenas de milhões. Quando as células são infundidas de volta no paciente, seu receptor especialmente projetado se prende ao antígeno da célula tumoral e desencadeia um ataque do sistema imunológico ao câncer.
“O ataque destrói quase todas as células tumorais, mas uma pequena porcentagem permanece”, explica Rashidian. “As células CAR T são células efetoras: elas vivem para matar células cancerígenas. Quando não conseguem encontrar mais nenhuma para matar, agem como se seu trabalho estivesse feito e vão embora. As células tumorais restantes, no entanto, podem preparar o cenário para um ressurgimento do câncer.”
Para prolongar o ataque das células T CAR e dotá-las de memória, os pesquisadores do Dana-Farber desenvolveram um agente terapêutico completamente novo, a plataforma CAR-E. Ela consiste em uma forma enfraquecida da molécula de sinalização imunológica interleucina-2 (IL-2) fundida ao próprio antígeno ao qual o CAR foi projetado para se ligar.
“A IL-2 tem um forte efeito sobre as células T — ativando-as e fazendo com que proliferem — mas também pode ser altamente tóxica para os pacientes”, observa Rashidian. “Por essa razão, usamos uma forma muito fraca dela. Por si só, ela não tem efeito sobre as células T normais, mas tem um efeito estimulante sobre as células T CAR quando direcionada especificamente a elas.”
Esse direcionamento de precisão é realizado pela fusão de IL-2 a um antígeno específico. Em terapias de células T CAR para mieloma múltiplo, o CAR se liga a um antígeno chamado antígeno de maturação de células B (BCMA) em células de mieloma. É esse antígeno que é afixado à IL-2 na nova terapia.
“Assim como a IL-2 fraca, o antígeno BCMA por si só não afeta as células T CAR, mas, juntos, eles têm uma sinergia cujo impacto foi muito além das nossas expectativas”, diz o primeiro autor do estudo, Taha Rakhshandehroo, Ph.D., da Dana-Farber.
A terapia CAR-E não apenas faz com que as células CAR T proliferem, mas também se diversifiquem: gerando diferentes tipos de células CAR T com diferentes propriedades, descobriram os pesquisadores.
“Ele gerou não apenas células T efetoras, que a maioria dos pacientes já possui, mas também células T de memória semelhantes a células-tronco, células T de memória centrais, células T de memória efetoras — um repertório completo dos tipos de células T necessárias para uma resposta imunológica eficaz ao câncer”, comenta Rashidian.
Em culturas laboratoriais de células de mieloma e em modelos animais da doença, a terapia CAR-E promoveu a eliminação completa das células tumorais — uma eliminação de qualquer sinal do câncer — descobriram os pesquisadores.
Houve outros benefícios também. Pesquisadores descobriram que as células T CAR de longa duração geradas pela terapia poderiam ser reestimuladas pela readministração de CAR-E. Isso sugere que pacientes que recidivaram após a terapia com células T CAR poderiam ser tratados efetivamente com doses adicionais de tratamento com CAR-E. CAR-E também levanta a possibilidade de que pacientes poderiam ser tratados com números menores de células T CAR do que atualmente.
A prática atual de permitir que as células T CAR se multipliquem em centenas de milhões é um processo demorado, caro e que exige muitos recursos, exigindo que os pacientes esperem muitas semanas antes de receber uma infusão das células.
As grandes quantidades são parcialmente responsáveis por um dos efeitos colaterais mais comuns da terapia com células T CAR: síndrome de liberação de citocina, na qual uma resposta imunológica excessivamente agressiva resulta em febre, náusea, batimento cardíaco acelerado, problemas neurológicos ou outros problemas. Com CAR-E, pode ser possível pular o processo de expansão das células T CAR completamente: as células T CAR seriam simplesmente feitas e infundidas em pacientes, seguidas de tratamento com CAR-E.
“Em estudos com animais, infundimos camundongos com números muito baixos de células CAR T e descobrimos que eles não foram capazes de eliminar o câncer”, relata Rashidian. “Quando demos a eles o tratamento CAR-E, as células CAR T se expandiram e foram capazes de eliminar o câncer.”
Um dos primeiros objetivos de um ensaio clínico da terapia CAR-E será garantir a segurança e determinar a melhor dose e cronograma de administração. Inicialmente, eles esperam que o tratamento comece cerca de um mês após os pacientes serem infundidos com células CAR T. O tratamento consistiria em uma dose semanal de terapia CAR-E por três ou quatro semanas.
“A parte mais empolgante dessa terapia é a facilidade com que ela pode ser integrada ao tratamento de pacientes que recebem terapias de células T CAR”, diz Rakhshandehroo. “É uma solução tão elegante para o problema da depleção de células T CAR. Estamos ansiosos para começar a testá-la em ensaios clínicos.”
Mais Informações:
Biotecnologia da Natureza (2024). DOI: 10.1038/s41587-024-02339-4
Fornecido pelo Dana-Farber Cancer Institute
Citação: Pesquisadores criam nova solução para prevenir recaídas após terapia com células T CAR (26 de julho de 2024) recuperado em 26 de julho de 2024 de https://medicalxpress.com/news/2024-07-solution-relapse-car-cell-therapy.html
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