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Pesquisadores criam nova solução para prevenir recaídas após terapia com células T CAR

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Célula T CAR

Crédito: Pixabay/CC0 Domínio Público

Mesmo tendo revolucionado o tratamento de certas formas de câncer, as terapias com células T CAR foram ofuscadas por uma limitação significativa: muitos pacientes, incluindo aqueles cujo câncer entra em remissão completa, eventualmente sofrem uma recaída. Em um novo estudo, pesquisadores do Dana-Farber Cancer Institute relatam uma técnica com potencial para eliminar esse problema.

A abordagem, descrita em um artigo publicado na revista Biotecnologia da Naturezafunciona estimulando as células CAR T a serem mais ativas e persistirem por mais tempo no corpo, permitindo que permaneçam em modo de batalha até que todas as células tumorais sejam eliminadas. A técnica — que cria o que os pesquisadores chamam de plataforma terapêutica CAR-Enhancer (CAR-E) — também faz com que as células CAR T formem uma memória da célula cancerosa, para que possam voltar à ação se o câncer reaparecer.

Em experimentos em linhagens de células cancerígenas de laboratório derivadas de pacientes e outros estudos, o tratamento CAR-Enhancer teve sucesso em erradicar todas as células tumorais, abrindo caminho para ensaios clínicos dessa abordagem em pacientes humanos. Os pesquisadores esperam lançar o primeiro ensaio em um futuro próximo.

“As terapias com células T CAR têm sido um tratamento inovador para cânceres hematológicos de células B, como leucemias e linfomas de células B e mieloma múltiplo”, diz o autor sênior do estudo, Mohammad Rashidian, Ph.D., da Dana-Farber. “No mieloma, por exemplo, virtualmente 100 por cento dos pacientes têm uma excelente resposta às terapias com células T CAR inicialmente, mas quase todos sofrem recaída, metade deles dentro de um a dois anos de tratamento. A recaída coincide com o desaparecimento das células T CAR na corrente sanguínea.

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“A maioria das pesquisas para abordar esse desafio se concentrou na reengenharia da própria célula CAR T — por exemplo, introduzindo ou eliminando genes para manter a célula ativa por mais tempo”, ele continua. “Embora essas abordagens sejam muito promissoras, elas ainda precisam mostrar muita eficácia na clínica. Decidimos abordar o problema de uma perspectiva completamente diferente.”

Em vez de tentar alterar o funcionamento interno das células CAR T, Rashidian e seus colegas desenvolveram uma abordagem que funciona de fora — entregando na porta das células uma molécula que estende suas vidas e as estimula a formar memória. O veículo para realizar isso é uma “plataforma” fundida diferente de qualquer outra usada em tratamento médico.

As células T CAR são versões geneticamente melhoradas das células T de combate ao câncer do próprio paciente. Elas são feitas removendo alguns milhões de células T do sangue do paciente e equipando-as geneticamente para produzir uma estrutura especial, chamada receptor de antígeno quimérico, ou CAR, em sua superfície.

O CAR é projetado para se prender a um marcador específico, ou antígeno, nas células tumorais de um paciente. As células, agora chamadas de células CAR T, são cultivadas em um laboratório até que cheguem a centenas de milhões. Quando as células são infundidas de volta no paciente, seu receptor especialmente projetado se prende ao antígeno da célula tumoral e desencadeia um ataque do sistema imunológico ao câncer.

“O ataque destrói quase todas as células tumorais, mas uma pequena porcentagem permanece”, explica Rashidian. “As células CAR T são células efetoras: elas vivem para matar células cancerígenas. Quando não conseguem encontrar mais nenhuma para matar, agem como se seu trabalho estivesse feito e vão embora. As células tumorais restantes, no entanto, podem preparar o cenário para um ressurgimento do câncer.”

Para prolongar o ataque das células T CAR e dotá-las de memória, os pesquisadores do Dana-Farber desenvolveram um agente terapêutico completamente novo, a plataforma CAR-E. Ela consiste em uma forma enfraquecida da molécula de sinalização imunológica interleucina-2 (IL-2) fundida ao próprio antígeno ao qual o CAR foi projetado para se ligar.

“A IL-2 tem um forte efeito sobre as células T — ativando-as e fazendo com que proliferem — mas também pode ser altamente tóxica para os pacientes”, observa Rashidian. “Por essa razão, usamos uma forma muito fraca dela. Por si só, ela não tem efeito sobre as células T normais, mas tem um efeito estimulante sobre as células T CAR quando direcionada especificamente a elas.”

Esse direcionamento de precisão é realizado pela fusão de IL-2 a um antígeno específico. Em terapias de células T CAR para mieloma múltiplo, o CAR se liga a um antígeno chamado antígeno de maturação de células B (BCMA) em células de mieloma. É esse antígeno que é afixado à IL-2 na nova terapia.

“Assim como a IL-2 fraca, o antígeno BCMA por si só não afeta as células T CAR, mas, juntos, eles têm uma sinergia cujo impacto foi muito além das nossas expectativas”, diz o primeiro autor do estudo, Taha Rakhshandehroo, Ph.D., da Dana-Farber.

A terapia CAR-E não apenas faz com que as células CAR T proliferem, mas também se diversifiquem: gerando diferentes tipos de células CAR T com diferentes propriedades, descobriram os pesquisadores.

“Ele gerou não apenas células T efetoras, que a maioria dos pacientes já possui, mas também células T de memória semelhantes a células-tronco, células T de memória centrais, células T de memória efetoras — um repertório completo dos tipos de células T necessárias para uma resposta imunológica eficaz ao câncer”, comenta Rashidian.

Em culturas laboratoriais de células de mieloma e em modelos animais da doença, a terapia CAR-E promoveu a eliminação completa das células tumorais — uma eliminação de qualquer sinal do câncer — descobriram os pesquisadores.

Houve outros benefícios também. Pesquisadores descobriram que as células T CAR de longa duração geradas pela terapia poderiam ser reestimuladas pela readministração de CAR-E. Isso sugere que pacientes que recidivaram após a terapia com células T CAR poderiam ser tratados efetivamente com doses adicionais de tratamento com CAR-E. CAR-E também levanta a possibilidade de que pacientes poderiam ser tratados com números menores de células T CAR do que atualmente.

A prática atual de permitir que as células T CAR se multipliquem em centenas de milhões é um processo demorado, caro e que exige muitos recursos, exigindo que os pacientes esperem muitas semanas antes de receber uma infusão das células.

As grandes quantidades são parcialmente responsáveis ​​por um dos efeitos colaterais mais comuns da terapia com células T CAR: síndrome de liberação de citocina, na qual uma resposta imunológica excessivamente agressiva resulta em febre, náusea, batimento cardíaco acelerado, problemas neurológicos ou outros problemas. Com CAR-E, pode ser possível pular o processo de expansão das células T CAR completamente: as células T CAR seriam simplesmente feitas e infundidas em pacientes, seguidas de tratamento com CAR-E.

“Em estudos com animais, infundimos camundongos com números muito baixos de células CAR T e descobrimos que eles não foram capazes de eliminar o câncer”, relata Rashidian. “Quando demos a eles o tratamento CAR-E, as células CAR T se expandiram e foram capazes de eliminar o câncer.”

Um dos primeiros objetivos de um ensaio clínico da terapia CAR-E será garantir a segurança e determinar a melhor dose e cronograma de administração. Inicialmente, eles esperam que o tratamento comece cerca de um mês após os pacientes serem infundidos com células CAR T. O tratamento consistiria em uma dose semanal de terapia CAR-E por três ou quatro semanas.

“A parte mais empolgante dessa terapia é a facilidade com que ela pode ser integrada ao tratamento de pacientes que recebem terapias de células T CAR”, diz Rakhshandehroo. “É uma solução tão elegante para o problema da depleção de células T CAR. Estamos ansiosos para começar a testá-la em ensaios clínicos.”

Mais Informações:
Biotecnologia da Natureza (2024). DOI: 10.1038/s41587-024-02339-4

Fornecido pelo Dana-Farber Cancer Institute

Citação: Pesquisadores criam nova solução para prevenir recaídas após terapia com células T CAR (26 de julho de 2024) recuperado em 26 de julho de 2024 de https://medicalxpress.com/news/2024-07-solution-relapse-car-cell-therapy.html

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