Novos insights sobre interações metabólicas e imunológicas na obesidade

As vias metabólicas e imunológicas são altamente reguladas e interligadas por múltiplos mecanismos para governar a saúde metabólica. A desregulação dessas vias fundamenta o desenvolvimento de doenças metabólicas, como obesidade e diabetes tipo 2 (DT2), que se tornaram prevalentes em todo o mundo nos últimos anos.

Até agora, os mecanismos moleculares para interação das vias metabólicas e imunológicas não são totalmente compreendidos. Shuai Chen e Hong-Yu Wang, juntamente com os membros do laboratório Qi Wang e Ping Rong, buscaram determinar os mecanismos para a interação. Seu trabalho é publicado no periódico Ciência China Ciências da Vida.

Como um importante sensor de energia, a proteína quinase ativada por AMP (AMPK) pode responder ao estado de energia para manter a homeostase metabólica. O estado de energia está associado à produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) em macrófagos, que são elevadas na obesidade. No entanto, não está claro como a produção de ROS é regulada positivamente na presença de energia suficiente em macrófagos.

A proteína ativadora Rab-GTPase (RabGAP) TBC1D1 é um substrato para AMPK. Estudos anteriores mostraram que a cinase AMPK pode regular a fosforilação da serina-231 na proteína TBC1D1, alterando assim sua atividade GAP. Uma TBC1D1^S231A mutação pode provocar um sinal de energia suficiente simulado. O grupo de pesquisa mostrou que o TBC1D1^S231A mutação resulta em obesidade, hiperglicemia, resistência à insulina, hiperlipidemia, fígado gorduroso não alcoólico e outras doenças metabólicas em camundongos.

Aqui, a equipe descobriu que os níveis de ROS em macrófagos derivados da medula óssea (BMDMs) e macrófagos do tecido adiposo de TBC1D1^S231A camundongos foram significativamente maiores do que os camundongos selvagens. Além disso, os macrófagos de TBC1D1^S231A camundongos exibiram polarização de macrófagos do tipo M1 (classicamente ativados).

Em contraste, os níveis de ROS foram significativamente reduzidos tanto em macrófagos da medula óssea quanto em macrófagos do tecido adiposo em camundongos knockout (KO) TBC1D1 que eram mais magros do que os controles WT. Macrófagos de camundongos TBC1D1-KO exibiram polarização de macrófagos do tipo M2 (ativados alternativamente).

Para estabelecer um papel do TBC1D1 em macrófagos na obesidade, a equipe conduziu um experimento de transferência de medula óssea. Medula óssea de TBC1D1^S231A camundongos foram transplantados para camundongos selvagens, e os camundongos receptores desenvolveram obesidade. Esses dados sugerem que TBC1D1 é um regulador-chave da produção de espécies reativas de oxigênio e estados inflamatórios em macrófagos para promover a obesidade.

A equipe então investigou como o TBC1D1 regula a produção de ROS em macrófagos. Eles descobriram que o TBC1D1 regulava uma pequena proteína G Rab8a para governar a produção de ROS em macrófagos. A forma ligada ao GDP do Rab8a aumentou a produção de ROS nas células. Camundongos knockout Rab8a específicos da medula óssea tinham peso corporal mais leve com polarização M1 reduzida. Mecanicamente, o Rab8a ligado ao GDP interagiu com a NADPH oxidase NOX2 em macrófagos para promover a produção de ROS. Esses dados sugerem que o TBC1D1^S231A a mutação pode aumentar a produção de ROS aumentando o Rab8a ligado ao GDP e, consequentemente, provocar inflamação.

Para verificar ainda mais o papel dos ROS na progressão da obesidade em TBC1D1^S231A camundongos, a equipe utilizou um TtSOD, um eliminador de ROS, que entrou no corpo através do intestino e teve como alvo macrófagos no tecido adiposo especificamente. O tratamento com TtSOD aliviou a obesidade e a inflamação no tecido adiposo de TBC1D1^S231A ratos, e também melhorou doenças metabólicas como hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia e resistência à insulina.

Além disso, o tratamento com TtSOD também aliviou a obesidade induzida pela dieta e os distúrbios metabólicos associados, como hiperglicemia, hipercolesterolemia e resistência à insulina.

Em resumo, este estudo elucida um novo mecanismo regulatório que governa a produção de ROS em macrófagos em resposta à sobrecarga de energia, no qual TBC1D1 e seu alvo Rab8a a jusante formam um complexo responsivo à energia com NOX2 para controlar a produção de ROS e a consequente inflamação. Essas descobertas têm implicações para a descoberta de medicamentos para combater a obesidade.