O regulador autoimune mestre sobrevive com uma ajudinha de seus amigos

A proteína Foxp3 é vital para o funcionamento das células imunológicas chamadas células T reguladoras, que controlam a ativação do sistema imunológico. Apesar de sua importância, ainda não está claro como o Foxp3 regula o sistema imunológico usando sinais ambientais.

Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital descobriram agora que o Foxp3 não funciona sozinho; em vez disso, ele sequestra proteínas de ligação ao DNA que são ativadas com base no contexto imunológico detectado pelas células T reguladoras. Por meio dessa interação cooperativa, o Foxp3 previne respostas imunológicas indesejadas e determina até que ponto precisa suprimir a resposta. As descobertas, que têm implicações para a futura engenharia de células T, foram publicadas hoje no Jornal de Medicina Experimental.

A capacidade do corpo humano de diferenciar suas próprias células de ataques externos é um processo fundamental na regulação imunológica.

“Desde a década de 1950, o tópico de como distinguimos o self do não self tem sido o tópico-chave em nosso campo”, disse o autor correspondente Yongqiang Feng, Ph.D., Departamento de Imunologia. Este conceito de discriminação entre self e não self é controlado por células T reguladoras. A proteína Foxp3 está no centro desta prática discriminatória, funcionando como um guardião na decisão do que esconder do ataque imunológico. A perda desta proteína leva a uma quebra nesta coordenação e inflamação sistêmica letal.

Fator de transcrição ou cofator?

Uma proteína que coordena a expressão de genes é chamada de fator de transcrição. A natureza sintonizável e a ampla gama de respostas que o Foxp3 controla levaram Feng a questionar a natureza bioquímica de como esse próprio fator de transcrição era regulado. Como Foxp3 sabia se deveria ou não coordenar uma resposta imunológica supressiva?

Os investigadores estudaram a relação entre os parceiros de ligação às proteínas do Foxp3 e a sua função, fazendo uma descoberta surpreendente.

“Descobrimos que quando o [environmental] as condições mudaram, a capacidade do Foxp3 de interagir com o DNA também mudou”, disse Feng. “Descobrimos que o Foxp3 não interage muito diretamente com o DNA, mas se liga a outras proteínas de ligação ao DNA. Nesse sentido, é um cofator transcricional”.

Especulou-se durante décadas que Foxp3 era um fator de transcrição, com supressão imunológica coordenada por meio de sua expressão. No entanto, estas descobertas implicam que o gatilho ambiental que activa as células T reguladoras impulsiona a expressão dos parceiros de ligação do Foxp3, que então se coordenam com o Foxp3 para estabelecer a resposta imunitária apropriada. Ele “troca” esses parceiros vinculativos dependendo do estímulo ambiental.

‘Melhor proteína, melhores células, melhores tratamentos’

As células T reguladoras são vitais para superar doenças. Estas células podem ser isoladas de pacientes, expandidas e projetadas para expressar receptores que lhes permitem atingir especificamente os tecidos doentes.

“Com células T reguladoras, esperamos tratar doenças autoimunes, como diabetes tipo 1. Mas nunca consideramos completamente como essa proteína funciona”, disse Feng. “Como imunologistas, não queremos apenas entender a proteína, queremos saber como podemos aproveitar esse conhecimento para projetar melhores terapias.”

Feng aspira fazer exatamente isso, utilizando, em última análise, essas descobertas no design de células T reguladoras com melhor função supressora. “Com esse conhecimento, ao modificar os diferentes domínios dentro do FOXP3, esperamos projetar uma proteína melhor, levando a melhores células T reguladoras, o que significa melhores tratamentos.”