O receptor de serotonina 2C regula a memória em ratos e humanos: implicações para a doença de Alzheimer

Pesquisadores do Baylor College of Medicine, da Universidade de Cambridge, no Reino Unido, e de instituições colaboradoras demonstraram que o receptor de serotonina 2C no cérebro regula a memória em pessoas e modelos animais. As descobertas, publicadas na revista Avanços da Ciêncianão apenas fornecem novos insights sobre os fatores envolvidos na memória saudável, mas também em condições associadas à perda de memória, como a doença de Alzheimer, e sugerem novos caminhos para o tratamento.

“A serotonina, um composto produzido por neurônios no mesencéfalo, atua como um neurotransmissor, passando mensagens entre as células cerebrais”, disse o co-autor Dr. Yong Xu, professor de pediatria – nutrição e diretor associado de ciências básicas do USDA/ARS. Centro de Pesquisa em Nutrição Infantil em Baylor.

“Os neurônios produtores de serotonina alcançam diversas regiões do cérebro, incluindo o hipocampo, uma região essencial para a memória de curto e longo prazo.”

A serotonina comunica mensagens às células cerebrais ligando-se a receptores na superfície celular, que sinalizam à célula receptora para realizar uma determinada atividade.

Neste estudo, o laboratório Xu, com experiência em estudos básicos e genéticos de animais, e o laboratório de genética humana do coautor Dr. I. Sadaf Farooqi, professor de metabolismo e medicina na Universidade de Cambridge, se concentraram nos receptores de serotonina 2C, que estão abundantemente presentes na região CA1 do hipocampo ventral do cérebro (vCA1), investigando o papel do receptor na memória em humanos e modelos animais.

“Já havíamos identificado cinco indivíduos portadores de variantes do gene do receptor 2C da serotonina (HTR2C) que produzem formas defeituosas do receptor”, disse Farooqi. “As pessoas com estas variantes raras apresentaram défices significativos nos questionários de memória. Estas descobertas levaram-nos a investigar a associação entre as variantes HTR2C e os défices de memória em modelos animais”.

A equipe modificou ratos geneticamente modificados para imitar a mutação humana. Quando os investigadores realizaram testes comportamentais nestes ratos para avaliar a sua memória, descobriram que tanto os machos como as fêmeas com o gene não funcional apresentavam uma recuperação da memória reduzida quando comparados com os animais não modificados.

“Quando combinamos os dados humanos e os dados dos ratos, encontramos evidências convincentes que conectam mutações não funcionais do receptor de serotonina 2C com déficits de memória em humanos”, disse Xu.

Os modelos animais também permitiram que a equipe se aprofundasse em como o receptor media a memória. Eles descobriram um circuito cerebral que começa no mesencéfalo, onde os neurônios produtores de serotonina estão localizados. Esses neurônios projetam para a região vCA1, que tem receptores 2C de serotonina abundantes.

“Quando os neurônios do mesencéfalo alcançam os neurônios da região vCA1 e liberam serotonina, o neurotransmissor se liga ao seu receptor, sinalizando para essas células fazerem mudanças que ajudam o cérebro a consolidar memórias”, disse Xu.

Importante, os pesquisadores também descobriram que esse circuito neural associado à serotonina é danificado em um modelo murino de doença de Alzheimer. “O circuito neural no modelo animal de doença de Alzheimer não consegue liberar serotonina suficiente na região vCA1 que precisaria se ligar ao seu receptor nos neurônios a jusante para sinalizar as mudanças necessárias para consolidar uma memória”, disse Xu.

No entanto, é possível contornar esta falta de serotonina e activar directamente o receptor de serotonina a jusante através da administração de um análogo da serotonina, a lorcaserina, um composto que activa selectivamente o receptor 2C da serotonina nestas células.

“Testamos essa estratégia em nosso modelo animal e ficamos animados ao descobrir que os animais tratados com o análogo de serotonina melhoraram sua memória”, disse Xu. “Esperamos que nossas descobertas encorajem estudos futuros para avaliar o valor dos análogos de serotonina no tratamento da doença de Alzheimer.”