Estudo liga a organização de cérebros neurotípicos a genes envolvidos no autismo e na esquizofrenia

A organização do cérebro humano desenvolve-se ao longo do tempo, seguindo a expressão coordenada de milhares de genes. Ligar o desenvolvimento da organização saudável do cérebro aos genes envolvidos em condições de saúde mental, como o autismo e a esquizofrenia, poderia ajudar a revelar as causas biológicas destas perturbações.

Pesquisadores da Universidade de Cambridge e de outros institutos em todo o mundo realizaram recentemente um estudo que relacionou a expressão genética em cérebros saudáveis ​​à imagem, à transcriptômica e à genética do transtorno do espectro do autismo e da esquizofrenia. Seu artigo, publicado em Neurociência da Naturezarevelaram três padrões espaciais distintos de expressão genética cortical, cada um com associações específicas ao autismo e à esquizofrenia.

“Trabalhos anteriores mostraram que todos os cérebros humanos têm o mesmo padrão espacial primário de expressão genética (C1), refletindo a hierarquia de conexões entre os neurônios”, disse Richard Dear, co-autor do artigo, ao Medical Xpress. “Nossa hipótese era que provavelmente existe mais de um padrão organizando como os vinte mil genes humanos são expressos em nossos cérebros”.

O objetivo principal do estudo recente de Dear e seus colegas foi descobrir novos padrões espaciais de expressão genética. Eles esperavam que estes novos padrões lançassem luz sobre os chamados “programas transcricionais”, os mecanismos biológicos através dos quais o cérebro humano se desenvolve tanto na saúde como na doença.

“O principal desafio deste estudo foram os dados limitados disponíveis”, disse Dear. “O Allen Human Brain Atlas continua sendo o único conjunto de dados de expressão gênica com alta resolução espacial em todo o cérebro, e foi coletado de apenas seis doadores saudáveis. Portanto, tivemos que encontrar uma maneira de identificar padrões nesses dados limitados que estávamos confiantes de que representam geral programas transcricionais compartilhados por todos os cérebros humanos.”

Como parte do estudo, os investigadores realizaram várias análises computacionais para validar os seus resultados, incluindo um teste de permutação para robustez e validação em três tipos distintos de dados independentes. Eles também procuraram associações entre os novos programas de transcrição e dados publicados anteriormente relacionados à organização cerebral, desenvolvimento, expressão genética e variação genética associada à função cerebral tanto na saúde quanto na doença.

“O que foi mais impressionante foi como cada nova análise que realizamos convergiu para a mesma história consistente”, explicou Dear. “O segundo padrão de expressão genética (C2) está relacionado ao metabolismo cognitivo e ao autismo, enquanto o terceiro padrão (C3) está relacionado à plasticidade cerebral na adolescência e na esquizofrenia. Criticamente, ambos os padrões foram identificados e validados inteiramente em cérebros de doadores neurotípicos.”

Dear e seus colaboradores são os primeiros a vincular a expressão genética neurotípica do cérebro ao autismo e à esquizofrenia através de três tipos comuns de resultados anteriores (ou seja, neuroimagem caso-controle, expressão genética diferencial e estudos de associação genômica ampla). Os seus resultados sugerem que os dados recolhidos utilizando estas técnicas distintas, que anteriormente pareciam não estar relacionadas, podem de facto ser rastreados até aos mesmos programas de transcrição que orientam o desenvolvimento de cérebros humanos saudáveis.

“O próximo passo para nós será mergulhar mais fundo na biologia dos três padrões para entendê-los em um nível mais mecanicista, aproveitando dados recentemente publicados de sequenciamento de RNA de núcleo único”, acrescentou Dear. “Por exemplo, esperamos descobrir os principais genes ou fatores de transcrição que orientam a expressão dos padrões C1-C3 no início do desenvolvimento em diferentes tipos de células. Também esperamos que esses três padrões e o código de análise otimizado que desenvolvemos sejam um recurso para outros cientistas que procuram compreender os fundamentos genéticos da organização espacial do cérebro.”

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