Atualização sobre a via de sinalização STING no desenvolvimento de doença hepática gordurosa não alcoólica

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tornou-se a doença hepática crônica mais prevalente em todo o mundo, afetando cerca de 25% da população global devido às taxas crescentes de obesidade e síndrome metabólica. A DHGNA abrange um espectro de doenças hepáticas que vão desde a esteatose hepática simples até a esteatohepatite não alcoólica (EHNA), que pode progredir para fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC).

Apesar de sua prevalência, as opções de tratamento eficazes disponíveis são limitadas. A inflamação causada por distúrbios metabólicos é um fator chave no desenvolvimento e progressão da DHGNA. Pesquisas recentes destacaram o papel da via de sinalização do estimulador dos genes do interferon (STING) na mediação da inflamação hepática e dos distúrbios metabólicos, tornando-o um alvo potencial para intervenção terapêutica.

A patogênese da DHGNA está intimamente ligada ao sistema imunológico inato. O acúmulo de lipídios hepáticos leva ao estresse oxidativo, estresse do retículo endoplasmático (ER) e desregulação da autofagia nos hepatócitos.

Esses hepatócitos estressados ​​liberam padrões moleculares associados a danos (DAMPs), que são reconhecidos por receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) em células imunes residentes no fígado, como as células de Kupffer. Este reconhecimento ativa as células imunológicas, desencadeando a liberação de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias que recrutam células imunológicas adicionais, incluindo neutrófilos, monócitos, células natural killer (NK) e células NKT, para o fígado.

Esta infiltração de células imunológicas exacerba a inflamação e lesão hepática. Além disso, a disbiose da microbiota intestinal e o aumento da permeabilidade intestinal permitem que produtos bacterianos como os lipopolissacarídeos (LPS) entrem no fígado através da veia porta, estimulando ainda mais as respostas inflamatórias através dos receptores Toll-like (TLRs).

STING é um regulador crítico da resposta imune inata ao DNA citoplasmático. Localizado no RE, o STING é ativado pela ligação a dinucleotídeos cíclicos como o GMP-AMP cíclico (cGAMP), produzido pela enzima GMP-AMP sintase cíclica (cGAS) em resposta à detecção de DNA citoplasmático. O STING ativado transloca-se para o aparelho de Golgi, onde recruta e ativa a quinase 1 de ligação ao TANK (TBK1), que por sua vez fosforila o fator regulador do interferon 3 (IRF3).

O IRF3 fosforilado dimeriza e transloca-se para o núcleo, induzindo a expressão de interferons tipo I e outras citocinas pró-inflamatórias. A via STING também ativa a cascata de sinalização do NF-κB, promovendo ainda mais a inflamação.

O papel da via STING na progressão da DHGNA é multifacetado. A DHGNA induzida por dieta rica em gordura tem sido associada ao aumento da expressão de STING em macrófagos e hepatócitos do fígado. Esta elevação na atividade do STING leva ao aumento da produção de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, contribuindo para a inflamação hepática e fibrose.

O DNA mitocondrial (mtDNA) liberado de hepatócitos danificados também pode ativar a via STING, exacerbando a lesão hepática e promovendo o acúmulo de lipídios. Na NASH, foi demonstrado que a ativação do STING influencia o metabolismo lipídico, aumentando a expressão de enzimas envolvidas na síntese lipídica, ao mesmo tempo que diminui aquelas envolvidas na degradação lipídica, levando à esteatose hepática.

Dado o seu papel central na mediação da inflamação hepática e dos distúrbios metabólicos, a via STING apresenta vários alvos terapêuticos para a DHGNA. Os inibidores farmacológicos do STING, como o C176, demonstraram eficácia na redução da inflamação hepática e na melhoria dos parâmetros metabólicos em modelos pré-clínicos.

Visar as interações do STING com várias células do sistema imunológico, incluindo macrófagos, células dendríticas, células NK e células T, oferece novos caminhos para o desenvolvimento de medicamentos. A modulação dessas vias pode potencialmente melhorar a inflamação hepática, a resistência à insulina e a desregulação lipídica, que são críticas na patogênese da DHGNA. Além disso, direcionar a via cGAS-STING pode não apenas aliviar os sintomas específicos do fígado, mas também abordar as disfunções metabólicas sistêmicas associadas à DHGNA.

A via de sinalização STING é um componente essencial nos distúrbios inflamatórios e metabólicos observados na DHGNA. A sua regulação das respostas imunes inatas e o envolvimento nas vias metabólicas sublinham a sua importância na progressão da doença.

O desenvolvimento de estratégias terapêuticas direcionadas ao STING e aos seus mecanismos imunológicos associados é uma promessa considerável para o manejo e potencialmente reversão da NAFLD. A investigação contínua sobre os inibidores STING e os seus efeitos na inflamação e no metabolismo do fígado é essencial para enfrentar eficazmente o crescente fardo global da NAFLD.

O artigo é publicado no Jornal de Hepatologia Clínica e Translacional.

Fornecido por Xia & He Publishing Inc.