Gene ligado à epilepsia e ao autismo é decodificado em novo estudo
Uma alteração genética ou variante em um gene chamado SCN2A é uma causa conhecida de convulsões infantis, transtorno do espectro do autismo e deficiência intelectual, bem como uma ampla gama de outras deficiências moderadas a profundas na mobilidade, comunicação, alimentação e visão.
A gravidade destas doenças pode variar muito de pessoa para pessoa, mas pouco se sabe sobre o que está a acontecer ao nível da proteína SCN2A para causar estas diferenças.
Um novo estudo da Northwestern Medicine ajuda a explicar como as alterações no gene SCN2A afectam o facto de uma criança desenvolver ou não autismo ou epilepsia, a idade em que as convulsões começam para aqueles com epilepsia e a gravidade de outras deficiências da criança.
O estudo é publicado em Cérebro.
Estas descobertas ajudarão a identificar melhor os pacientes mais apropriados para ensaios clínicos de novas terapias de precisão, incluindo aquelas que têm como alvo o próprio gene SCN2A.
Analisando canais de sódio
O estudo representa uma colaboração entre um laboratório académico da Northwestern e a Fundação FamilieSCN2A, um grupo de defesa das doenças raras liderado pelos pais. O Estudo de Preparação para Ensaios Clínicos SCN2A (SCN2A-CTRS) recrutou 81 famílias de todo o mundo e coletou dados clínicos detalhados e informações para identificar suas variantes SCN2A. A idade média foi de 5,4 anos. O participante mais jovem tinha 1 mês e o mais velho 29 anos.
A equipe da Northwestern analisou extensivamente os efeitos funcionais de cada variante do SCN2A nos canais de sódio – pequenas portas nas membranas das células nervosas que controlam o fluxo de íons de sódio na célula e ajudam os neurônios do cérebro a disparar adequadamente. Variantes no gene SCN2A alteram o funcionamento do canal de sódio.
Dependendo da variante individual, o canal pode ser hiperativo (íons de sódio fluindo mais livremente) ou completamente inativo (o canal não funciona). Existem variantes que fazem o canal funcionar de formas mais complexas.
O estudo encontrou um espectro de efeitos das variantes SCN2A na função dos canais de sódio, desde canais hiperativos até canais completamente inativos. É importante ressaltar que a condição clínica da criança variou com o impacto funcional no canal.
Os canais hiperativos foram geralmente associados ao início das crises na primeira semana de vida. A função do canal mais prejudicada foi mais comum quando a idade de início das crises era mais avançada. Na verdade, quase todos aqueles que não tiveram convulsões tinham canais de sódio completamente inativos.
A gravidade de outras características relacionadas à doença também seguiu esse gradiente, com aqueles com deficiências mais graves (incapazes de andar, comunicar-se, comer, usar as mãos), tendo a idade mais jovem no início das crises e canais hiperativos. À medida que a idade de início das crises aumentava e os canais se tornavam menos ativos, as deficiências neurológicas graves na criança tendiam a ser menos graves.
“Sabíamos anteriormente que as alterações genéticas no gene SCN2A estavam associadas a convulsões que começavam logo no período neonatal e se prolongavam pelos primeiros anos de vida”, disse o co-autor Dr. Alfred George, presidente de farmacologia da Northwestern University Feinberg. Escola de Medicina. “Tínhamos uma compreensão excessivamente simplista dessas associações.
“Nosso novo estudo esclarece a relação entre as consequências funcionais das mutações SCN2A, o fenótipo primário (autismo versus epilepsia e idade de início das crises em pessoas com epilepsia) e a gravidade geral das deficiências da criança (mobilidade, etc.)”.
As descobertas desafiam a compreensão predominante
Existe um entendimento predominante entre os cientistas de que as convulsões de início precoce estão associadas apenas a canais de sódio hiperativos, e os canais subativos ou inativos estão associados ao autismo, disse George. No entanto, é mais complicado, e as crianças com início precoce – nos primeiros três meses, mas após o período neonatal imediato – não apresentam canais hiperativos.
“Isso é importante porque novos medicamentos de precisão que são mais adequados para variantes hiperativas do SCN2A podem ser prejudiciais para aqueles com variantes subativas ou inativas”, disse George. “Confiar apenas na idade de início das crises como critério para inscrição em ensaios clínicos acarreta o risco de inclusão de pacientes inadequados”.
Anne Berg, professora adjunta de neurologia em Feinberg, investigadora principal do SCN2A-CTRS e coautora correspondente do estudo, enfatizou que “na era da medicina de precisão para doenças genéticas raras, esta colaboração entre uma fundação familiar e uma grande O projeto financiado pelo NIH é um exemplo das novas parcerias que são necessárias e estão sendo cada vez mais desenvolvidas para fornecer respostas rápidas a questões críticas e estabelecer as bases para o desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos para distúrbios graves do desenvolvimento neurológico, como aqueles associados ao SCN2A”.
Mais Informações:
Anne T Berg et al, O espectro fenótipo clínico expandido se correlaciona com a função variante em distúrbios relacionados ao SCN2A, Cérebro (2024). DOI: 10.1093/brain/awae125
Cérebro
Fornecido pela Universidade Northwestern
Citação: Gene ligado à epilepsia e ao autismo decodificado em novo estudo (2024, 26 de abril) recuperado em 28 de abril de 2024 em https://medicalxpress.com/news/2024-04-gene-linked-epilepsy-autism-decoded.html
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