Pesquisadores descobrem uma molécula de RNA que pode ser usada como alvo terapêutico contra células cancerígenas
O estresse de replicação induz lncRNAs associados à replicação da cromatina. a (Topo) Mecanismo de ação da hidroxiureia (HU) RNR: ribonucleotídeo redutase. (Inferior) Análise de imunotransferência Células HCT116 tratadas com HU 1 mM por 8 h seguidas de 3 h de recuperação mostram o efeito reversível de HU nos marcadores de estresse de replicação p-ATR, p-p53 e γH2A.X. As experiências foram realizadas duas vezes com resultados semelhantes. Os dados de origem são fornecidos como um arquivo de dados de origem. b Esquema do protocolo de fracionamento aplicado para isolar RNAs associados à cromatina. c Gráfico do vulcão mostrando o -log10 (valor p ajustado) e o log2 (mudança de dobra) da análise de expressão diferencial de RNA-seq, comparando as frações de cromatina tratadas com HU e não tratadas. Transcrições com ± 1logFC (FDR <0,05) são destacadas em azul (-1logFC) e vermelho (+ 1logFC). DESeq254 bilateral, com correção de Benjamini-Hochberg FDR, foi usado para medir a expressão diferencial. O gráfico do vulcão foi desenhado usando o pacote ggplot2 R. d Distribuição do log2 (mudança de dobra) dos genes regulados positivamente por HU nos diferentes estágios do ciclo celular de um RNA-seq sincronizado. Os pontos de dados representam a razão log2 do número de genes em cada fase de replicação versus o número obtido nos 100 conjuntos aleatórios gerados. (média ±2 x desvio padrão). Os dados de origem são fornecidos como um arquivo de dados de origem e Análise do padrão de expressão temporal dos lncRNAs induzidos em dados de RNA-seq de células sincronizadas nas diferentes fases do ciclo celular. n = 3 (teste de Wilcoxon de uma amostra, sem correções de testes múltiplos). A mudança de dobra é definida como a razão entre a expressão em um ponto no tempo e a expressão no conjunto de todos os outros pontos. Os boxplots representam percentis 25 a 75 e os bigodes são 1,5 x intervalo interquartil (intervalo interquartil = percentil75-percentil25). f Enriquecer análise dos promotores dos genes diferencialmente expressos após tratamento com HU, pesquisando no banco de dados CHEA Transcription Factor Targets. g Sobreposição entre o promotor dos lncRNAs regulados positivamente e os locais de ligação dos fatores de transcrição relacionados ao estresse. Os quadrados azuis na grade mostram os lncRNAs candidatos que possuem um sítio de ligação em seu promotor para um determinado fator de transcrição. Crédito: Comunicações da Natureza(2024). DOI: 10.1038/s41467-024-45183-5
Investigadores da Cima Universidad de Navarra descobriram que um ácido ribonucleico que não contém informação para produzir proteínas (ARN longo não codificante) desempenha um papel crucial na sinalização e reparação de erros na replicação do ADN durante a divisão celular. Esta descoberta pode levar ao desenvolvimento de novas terapias antitumorais.
Os cientistas identificaram um RNA que chamaram de “lncREST” (long non-coding RNA REplication STress) e descobriram seu papel no desencadeamento de uma resposta eficaz ao estresse induzido pela rápida divisão celular.
“O LncREST localiza-se na cromatina (a estrutura na qual o DNA está organizado na célula). Sua principal função é facilitar a localização de proteínas-chave no processo de replicação do DNA e reparo de danos ao DNA onde são necessárias. Na verdade, a ausência de Foi demonstrado que o lncREST causa sinalização de estresse prejudicada, levando ao acúmulo de defeitos graves no DNA e, em última análise, à morte celular”, explica Luisa Statello, Ph.D., primeira e coautora correspondente do estudo.
“Descobrimos que o lncREST – controlado pelo supressor tumoral p53 – atua como um sensor funcional. Ele garante que as proteínas necessárias estejam no lugar certo, na hora certa e que a replicação do genoma não falhe”, diz Maite Huarte, líder do estudo e investigador principal do Grupo de RNA Não Codificante e Genoma do Câncer da Cima Universidad de Navarra.
O trabalho, publicado na revista Comunicações da Natureza não só revelou o IncREST como um componente crítico da resposta ao estresse, mas também pode ser um alvo terapêutico eficaz na luta contra vários tipos de câncer.
“Esta descoberta é um passo importante para uma melhor compreensão de como as nossas células lidam com o estresse durante a divisão celular. Além disso, poderia abrir um novo caminho para estudos para desenvolver novas terapias contra células cancerígenas, ou melhorar as existentes, usando lncREST como um alvo terapêutico”, diz Statello.
Os investigadores, que realizaram o estudo em células de cancro colorretal e em modelos tumorais de ratinho, destacam também o cenário promissor que pode resultar da combinação de inibidores conhecidos com inibidores lncREST para alcançar um maior efeito terapêutico. “Os resultados podem levar a uma terapia combinada para usar menos medicamentos e reduzir a toxicidade para o paciente. Ao usar dois inibidores ao mesmo tempo, as chances de as células tumorais desenvolverem resistência ao tratamento são reduzidas”, sugere Huarte.
Neste estudo, os investigadores do Cima reformularam uma tecnologia existente para detectar moléculas de RNA no processo de replicação. “Desenvolvemos uma metodologia chamada iROND, que permite identificar RNAs que estão localizados especificamente nos locais onde o DNA está se replicando. Na verdade, foi assim que detectamos lncREST associados a locais de replicação em condições de estresse”, diz Luisa Statello.
Mais Informações:
Luisa Statello et al, O lncREST associado à cromatina garante uma resposta eficaz ao estresse de replicação, promovendo a montagem de fatores de sinalização de garfo, Comunicações da Natureza(2024). DOI: 10.1038/s41467-024-45183-5
Fornecido por Centro de Investigação Médica Aplicada (CIMA) Universidade de Navarra
Citação: Pesquisadores descobrem uma molécula de RNA que pode ser usada como alvo terapêutico contra células cancerígenas (2024, 4 de março) recuperada em 4 de março de 2024 em https://medicalxpress.com/news/2024-03-rna-molecule-therapeutic-cancer- células.html
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