A mutação fornece insights sobre mecanismos de neurodegeneração na doença de Parkinson

Uma proteína mutada expressa nos lisossomos pode contribuir para a doença de Parkinson, de acordo com um novo estudo da Northwestern Medicine publicado no Jornal de Biologia Celular.

A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum nos EUA, depois da doença de Alzheimer. Os Institutos Nacionais de Distúrbios Neurológicos e Derrame estimam que cerca de um milhão de americanos vivam com Parkinson. A disfunção motora, uma marca registrada do Parkinson, é causada pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo.

Os lisossomos, organelas que funcionam como plantas de reciclagem dentro das células, já foram associados a várias doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson, de acordo com Dimitri Krainc, MD, Ph.D., professor Aaron Montgomery Ward e presidente do Departamento de Neurologia de Davee e autor sênior do estudo.

Uma mutação numa proteína conhecida como VPS13C foi associada a uma forma rara de doença de Parkinson de início precoce, grave e agressiva. No entanto, não está claro exatamente como essa proteína contribui para a doença.

No presente estudo, Krainc e seus colaboradores usaram microscopia de células vivas para investigar o papel do VPS13C na regulação da função lisossômica em neurônios dopaminérgicos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos.

“Descobrimos que o VPS13C regula a saúde lisossomal nos neurônios dopaminérgicos, o principal tipo de célula afetado na doença de Parkinson”, disse Krainc, que também dirige o Centro Simpson Querrey de Neurogenética. “Descobrimos ainda que o VPS13C regula a manutenção dos lisossomas através da interação com uma ‘proteína auxiliar’ chamada Rab10. Quando esta proteína está presente na membrana lisossomal juntamente com o VPS13C, mantém os lisossomas funcionais e saudáveis.”

Mutações no VPS13C levam à sua perda de função em neurônios dopaminérgicos derivados de pacientes, de acordo com o estudo.

“A perda da função VPS13C observada nos neurônios de Parkinson faz com que os lisossomos se tornem maiores e formem mais contatos entre si. Isso interrompe a capacidade dos lisossomos de se moverem pelos neurônios e responderem ao estresse celular”, disse Krainc. “Além disso, os lisossomos tornam-se menos eficientes na decomposição de detritos indesejados e outros componentes celulares que precisam ser reciclados, o que por sua vez leva à disfunção e degeneração dos neurônios dopaminérgicos”.

Agora, Krainc e seus colegas esperam atingir o VPS13C para restaurar a disfunção dos lisossomas na doença de Parkinson, representando um novo caminho potencial para o tratamento da doença.

“Ao longo dos anos, estudamos mutações em muitos genes que estão ligados à doença de Parkinson e observamos que a maioria deles afeta indireta ou diretamente a função lisossomal”, disse Krainc. “Este mecanismo convergente oferece uma oportunidade terapêutica para desenvolver medicamentos que irão melhorar a função lisossomal e, portanto, ajudar os pacientes em diferentes tipos de doença de Parkinson”.