Vacina contra o câncer de carona faz progresso na clínica

As vacinas terapêuticas contra o câncer são uma estratégia atraente para o tratamento de doenças malignas. Em teoria, quando um paciente é injetado com antígenos peptídicos – fragmentos de proteínas de proteínas mutantes expressas apenas por células tumorais – as células T aprendem a reconhecer e atacar as células cancerígenas que expressam a proteína correspondente. Ao ensinar o próprio sistema imunitário do paciente a atacar as células cancerígenas, estas vacinas idealmente não só eliminariam os tumores, mas também impediriam a sua recorrência.

Na prática, contudo, vacinas eficazes contra o cancro não se materializaram, apesar de décadas de investigação.

“Tem havido muito trabalho para tornar as vacinas contra o câncer mais eficazes”, diz Darrell Irvine, professor dos departamentos de Engenharia Biológica e Ciência e Engenharia de Materiais do MIT e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT. “Mas mesmo em ratos e outros modelos, normalmente provocam apenas uma resposta imunitária fraca. E uma vez que essas vacinas são testadas num ambiente clínico, a sua eficácia evapora”.

Uma nova esperança pode agora estar no horizonte. Uma vacina baseada em uma nova abordagem desenvolvida por Irvine e colegas do MIT e refinada por pesquisadores da Elicio Therapeutics, uma empresa spinout do MIT que Irvine fundou para traduzir experimentos em tratamento, está mostrando resultados promissores em ensaios clínicos – incluindo dados da Fase 1 sugerindo a vacina poderia servir como uma opção viável para a prevenção de câncer de pâncreas e outros tipos de câncer.

Formulando uma pergunta

Quando Haipeng Liu ingressou no laboratório de Irvine como pós-doutorado há quase 15 anos, ele queria mergulhar no problema de por que as vacinas contra o câncer não cumpriram suas promessas. Ele descobriu que uma razão importante pela qual as vacinas peptídicas contra o câncer e outras doenças tendem a não provocar uma resposta imunológica forte é porque elas não viajam em quantidades suficientes para os gânglios linfáticos, onde estão concentradas populações de células T ensináveis.

Ele sabia que as tentativas de direcionar peptídeos para os gânglios linfáticos tinham sido imprecisas: mesmo quando entregues com nanopartículas ou ligados a anticorpos para células imunológicas linfáticas, muitos peptídeos de vacina eram absorvidos pelas células erradas nos tecidos ou nunca chegavam ao sangue. gânglios linfáticos.

Mas Liu, agora professor associado de engenharia química e ciência dos materiais na Wayne State University, também tinha uma pergunta simples e sem resposta: se os péptidos da vacina não chegassem aos gânglios linfáticos, para onde foram?

Na busca por uma resposta, Liu e seus colegas do Laboratório Irvine fariam descobertas cruciais para o tráfico de peptídeos para os gânglios linfáticos e para o desenvolvimento de uma vacina que provocasse respostas imunológicas surpreendentemente fortes em camundongos. Essa vacina, agora nas mãos da Elicio Therapeutics, Inc., subsidiária do Irvine Lab, produziu resultados clínicos iniciais mostrando uma resposta imunológica igualmente forte em pacientes humanos.

Liu começou testando vacinas peptídicas em modelos de camundongos, descobrindo que os peptídeos injetados na pele ou no músculo geralmente vazam rapidamente para a corrente sanguínea, onde são diluídos e degradados, em vez de viajarem para os gânglios linfáticos. Ele tentou aumentar e proteger a vacina peptídica encerrando-a em uma nanopartícula micelar.

Esse tipo de nanopartícula é composta por moléculas “anfifílicas”, com cabeças hidrofílicas que, em solução à base de água, envolvem uma carga ligada às suas caudas lipídicas hidrofóbicas. Liu testou duas versões, uma que prendia as moléculas micelares para envolver com segurança a vacina peptídica e outra, o controle, que não o fazia. Apesar de toda a química sofisticada envolvida nas nanopartículas micelares bloqueadas, elas induziram uma resposta imunológica fraca. Liu ficou arrasado.

Irvine, no entanto, estava exultante. As micelas de controle frouxamente ligadas produziram a resposta imunológica mais forte que ele já havia visto. Liu encontrou uma solução potencial – mas não aquela que ele esperava.

Formulando uma vacina

Enquanto Liu trabalhava em nanopartículas micelares, ele também se aprofundava na biologia do linfonodo. Ele aprendeu que depois de remover um tumor, os cirurgiões usam um pequeno corante azul para visualizar os gânglios linfáticos e determinar a extensão da metástase. Contrariamente à expectativa levantada pelo pequeno peso molecular da molécula do corante, esta não desaparece na corrente sanguínea após a administração. Em vez disso, o corante se liga à albumina, a proteína mais comum no sangue e nos fluidos dos tecidos, e segue de forma confiável até os gânglios linfáticos.

Os anfifílicos do grupo controle de Liu se comportaram de maneira semelhante ao corante de imagem. Uma vez injetadas no tecido, as micelas “soltas” foram quebradas pela albumina, que então carregou a carga peptídica exatamente para onde ela precisava ir.

Tomando o corante de imagem como modelo, o laboratório começou a desenvolver uma vacina que usava caudas lipídicas para ligar suas cadeias peptídicas a moléculas de albumina direcionadas aos linfonodos.

Depois que sua vacina de carona com albumina foi montada, eles a testaram em modelos de camundongos com HIV, melanoma e câncer cervical. No estudo resultante de 2014, observaram que os péptidos modificados para se ligarem à albumina produziram uma resposta das células T que foi cinco a 10 vezes maior do que a resposta aos péptidos sozinhos.

Em trabalhos posteriores, os pesquisadores do laboratório de Irvine conseguiram gerar respostas imunológicas ainda maiores. Em um estudo, o Laboratório Irvine combinou uma vacina contra o câncer com terapia com células T CAR. O CAR T tem sido usado com sucesso para tratar cânceres do sangue, como a leucemia, mas não funcionou bem para tumores sólidos, que suprimem as células T em sua vizinhança imediata.

A vacina e a terapia com células T CAR juntas aumentaram dramaticamente as populações de células T antitumorais e o número de células T que invadiram com sucesso o tumor. A combinação resultou na eliminação de 60% dos tumores sólidos em camundongos, enquanto a terapia com células T CAR sozinha quase não teve efeito.

Um modelo para impacto no paciente

Em 2016, Irvine estava pronto para começar a traduzir a vacina de experiências de laboratório para um tratamento pronto para o paciente, criando uma nova empresa, a Elicio.

“Tivemos certeza de que estaríamos estabelecendo um padrão elevado no laboratório”, disse Irvine. “Além de aproveitar a biologia da albumina que é a mesma em camundongos e humanos, almejamos e alcançamos respostas 10, 30, 40 vezes maiores no modelo animal em relação a outras abordagens de vacina padrão-ouro, e isso nos deu esperança de que esses resultados se traduziriam em maiores respostas imunológicas nos pacientes”.

Na Elicio, a vacina de Irvine evoluiu para uma plataforma que combina peptídeos ligados a lipídios com um adjuvante imunológico – sem necessidade de células T CAR. Em 2021, a empresa iniciou um ensaio clínico, AMPLIFY-201, de uma vacina denominada ELI-002, visando cânceres com mutações no gene KRAS, com foco no adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC).

A vacina tem potencial para colmatar uma necessidade urgente no tratamento do cancro: o PDAC é responsável por 90% dos cancros do pâncreas, é altamente agressivo e tem opções limitadas para um tratamento eficaz. As mutações do KRAS conduzem de 90% a 95% de todos os casos de PDAC, mas existem diversas variações que devem ser direcionadas individualmente para um tratamento eficaz.

A vacina contra o câncer de Elicio tem potencial para atingir até sete variantes do KRAS de uma só vez, cobrindo 88% dos casos de PDAC. A empresa testou inicialmente uma versão que visa dois, e os estudos de Fase 1 e 2 da versão que visam todos os sete mutantes KRAS estão em andamento.

Dados publicados no mês passado em Medicina da Natureza do ensaio clínico de Fase 1 sugere que uma vacina terapêutica eficaz contra o câncer pode estar no horizonte.

As respostas robustas observadas nos modelos de camundongos do Laboratório Irvine foram até agora traduzidas para os 25 pacientes (20 pancreáticos, 5 colorretais) no estudo: 84% dos pacientes apresentaram um aumento médio de 56 vezes no número de células T antitumorais, com completa eliminação de biomarcadores sanguíneos de tumor residual em 24%. Os pacientes que tiveram uma forte resposta imunológica observaram uma redução de 86% no risco de progressão do câncer ou morte. A vacina foi bem tolerada pelos pacientes, sem efeitos colaterais graves.

“A razão pela qual me juntei ao Elicio foi, em parte, porque meu pai tinha câncer colorretal com mutação KRAS”, disse Christopher Haqq, vice-presidente executivo, chefe de pesquisa e desenvolvimento e diretor médico do Elicio. “Sua jornada me fez perceber a enorme necessidade de uma nova terapia para tumores com mutação KRAS. Isso me dá esperança de que estamos no caminho certo para poder ajudar pessoas como meu pai e muitas outras.”

Na próxima fase do ensaio clínico PDAC, Elicio está testando atualmente a formulação da vacina que tem como alvo sete mutações do KRAS. A empresa tem planos para tratar outros tipos de câncer causados ​​pelo KRAS, como câncer colorretal e de pulmão de células não pequenas. Peter DeMuth Ph.D. ’13, um ex-aluno de pós-graduação no Laboratório Irvine e agora diretor científico da Elicio, credita à cultura de pesquisa do Instituto Koch a formação da evolução da vacina e da empresa.

“O modelo adotado pelo KI para reunir ciência básica e engenharia e, ao mesmo tempo, incentivar a colaboração na interseção de disciplinas complementares foi fundamental para moldar minha visão de inovação e paixão por tecnologia que pode causar impacto no mundo real”, lembra ele. “Este provou ser um ecossistema muito especial para mim e muitos outros cultivarmos uma mentalidade de engenharia enquanto construímos um conhecimento interdisciplinar abrangente de imunologia, química aplicada e ciência de materiais. Esses temas se tornaram centrais para nosso trabalho na Elicio.”

Esta história foi republicada como cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisa, inovação e ensino do MIT.