Pesquisadores modelam barreira hematoencefálica usando o sistema ‘Tissue-in-a-CUBE’

Uma equipe de pesquisa do Centro RIKEN de Pesquisa em Dinâmica de Biossistemas (BDR), no Japão, conseguiu estabelecer um modelo de barreira hematoencefálica usando tecido modularizado derivado de células humanas. O “Tecido-em-um-CUBO” é uma pequena estrutura cúbica que pode impulsionar o campo de descoberta de medicamentos e ser utilizada como alternativa aos modelos animais em estudos pré-clínicos.

O estudo é publicado em Biologia das Comunicações.

A barreira hematoencefálica é um guardião estrito ao redor do cérebro que impede que substâncias estranhas no sangue entrem no cérebro. Embora protetora, a barreira apresenta desafios quando os tratamentos precisam afetar o cérebro para funcionarem. Ao desenvolver medicamentos para o tratamento de doenças cerebrais, é crucial não só testar a eficácia do medicamento dentro do cérebro, mas também confirmar se o medicamento consegue passar através da barreira.

O desenvolvimento de novos medicamentos é demorado e caro. Nas fases iniciais, pré-clínicas, os métodos convencionais baseiam-se em testes em animais. No entanto, as diferenças entre animais e humanos por vezes tornam difícil prever a eficácia de um medicamento em humanos, bem como quaisquer efeitos secundários prejudiciais.

Juntamente com o aumento do número de regulamentações que regem os experimentos com animais, esses problemas incentivaram os pesquisadores a desenvolver métodos de pesquisa que não dependam de testes em animais, como o uso de organoides – estruturas que imitam órgãos humanos – bem como órgãos em um chip. , com o objetivo final de criar órgãos humanos artificiais para uso externo.

Com isto em mente, a equipe de pesquisa liderada por Masaya Hagiwara do RIKEN BDR desenvolveu um novo modelo de barreira hematoencefálica usando o sistema tipo CUBE que eles estabeleceram recentemente para modularizar diferentes tecidos humanos.

Reconstruir múltiplos tecidos simultaneamente e analisar suas interações é extremamente desafiador porque os medicamentos precisam atravessar diferentes tipos de tecidos antes de chegar à área alvo, mas também é de importância crucial. No caso da barreira hematoencefálica, os medicamentos devem passar pelas células endoteliais vasculares, astrócitos e pericitos antes de poderem entrar no cérebro.

Para construir o modelo de barreira hematoencefálica, os pesquisadores criaram estruturas CUBE de 5 mm, preencheram-nas com hidrogel incorporado com astrócitos e pericitos derivados do cérebro humano e semearam células endoteliais vasculares diferenciadas de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPS) no superfície para formar folhas celulares. Eles então testaram o dispositivo. De acordo com Hagiwara,

“Ficamos felizes em descobrir que ela imitava com precisão a barreira hematoencefálica real em termos de estrutura e função: com astrócitos e pericitos estendendo-se tridimensionalmente abaixo da camada de células endoteliais, e que, como a barreira real, só permitia substâncias para passar.”

Uma característica importante da estrutura CUBE é que ela pode ser facilmente manipulada com uma pinça, permitindo o manuseio conveniente do modelo de barreira hematoencefálica, com a cultura celular sendo realizada em uma placa normal de cultura celular. Após a maturação, o tecido foi integrado a outros tecidos preparados em um chip fluídico para analisar as interações entre tecidos, enquadrando-se assim na plataforma modular Tissue-in-a-CUBE previamente estabelecida.

O grupo conduziu experimentos de triagem de drogas para demonstrar a utilidade do sistema para o desenvolvimento de medicamentos. Células tumorais cerebrais foram cultivadas no recipiente CUBE para preparar um módulo de tumor cerebral. A barreira hematoencefálica e os módulos do tumor cerebral foram então transferidos para um chip fluídico e conectados. Essa configuração permitiu aos pesquisadores verificar quanto de uma droga anticâncer poderia passar pela barreira, atingir o tumor cerebral e exercer seu efeito.

“Esta abordagem inovadora oferece uma alternativa promissora aos testes em animais para testes essenciais de desenvolvimento de medicamentos, envolvendo a compreensão do comportamento, eficácia e segurança dos medicamentos”, diz Hagiwara. “Nossa plataforma modularizada poderia ser adaptada para várias doenças, incluindo doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, como as doenças de Alzheimer e Parkinson. No futuro, planejamos modularizar e replicar conexões entre diferentes organoides.”