Pesquisadores descobrem que status epigenético determina metástase

Cientistas do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ) e da Universidade de Heidelberg investigaram em ratos como a disseminação das células tumorais se comporta no local da metástase. Algumas células tumorais começam imediatamente a formar metástases. Outros deixam o vaso sanguíneo e podem então entrar num longo período de dormência. O que determina o caminho que as células cancerosas seguem é o seu status epigenético. Isto também foi confirmado em experimentos com células tumorais humanas. Os resultados do estudo podem abrir caminho para novas aplicações diagnósticas e terapêuticas.

A obra aparece em Natureza Câncer.

O que torna o câncer tão perigoso? Células cancerígenas que deixam o tumor primário para alcançar locais distantes do corpo onde podem se transformar em tumores filhos, chamados metástases. Embora a maioria dos tumores primários possa ser tratada com eficácia, as metástases são o perigo real. Os oncologistas estimam que mais de 90% de todas as mortes por câncer em tumores sólidos são devidas a metástases.

Os pesquisadores trabalham há décadas para compreender e prevenir a propagação de células tumorais. No entanto, os mecanismos que permitem que uma célula cancerosa sobreviva num órgão distante e, finalmente, se transforme numa metástase ainda são em grande parte desconhecidos.

Para se espalhar por todo o corpo, as células cancerígenas viajam pelo sangue e pelo sistema linfático. Cientistas do DKFZ e da Universidade de Heidelberg desenvolveram agora um método para observar o comportamento da migração de células cancerígenas em ratos imediatamente após a chegada ao órgão metastático – neste caso, o pulmão.

A equipe liderada pelos dois primeiros autores, Moritz Jakab e Ki Hong Lee, descobriu que algumas células tumorais, uma vez chegados ao órgão metastático, deixam o vaso sanguíneo e entram em estado de repouso. Outras células cancerígenas começam a se dividir diretamente dentro do vaso sanguíneo e se transformam em metástases.

Esta delicada decisão do destino das células tumorais em metástase é controlada pelas células endoteliais que revestem o interior de todos os vasos sanguíneos. Eles liberam fatores da via de sinalização Wnt que promovem a saída das células tumorais do vaso sanguíneo e, assim, iniciam a latência. Quando os pesquisadores desligaram os fatores Wnt, a latência não ocorreu mais.

O que distingue as células cancerígenas latentes das em crescimento com metástase?

“Neste ponto, nos perguntamos: por que algumas células cancerígenas formam imediatamente uma metástase, enquanto outras caem em uma espécie de sono?” diz Moritz Jakab.

As células cancerígenas dormentes e em metástase não diferiram geneticamente, nem em muitos outros aspectos moleculares. Mas os investigadores conseguiram detectar uma diferença subtil: a metilação do ADN diferia entre os dois tipos de células. As células tumorais, cujo DNA era menos metilado, responderam sensivelmente aos fatores Wnt, o que resultou em extravasamento do vaso sanguíneo e subsequente latência. Por outro lado, as células cancerígenas mais metiladas não responderam aos factores Wnt, permaneceram no vaso sanguíneo e iniciaram imediatamente o crescimento metastático.

Para testar esta hipótese, a equipe examinou o estado de metilação do DNA de várias linhagens de células tumorais. Na verdade, eles descobriram que isso estava diretamente correlacionado com o seu potencial metastático.

“Esses resultados são surpreendentes e podem ter consequências de longo alcance para o diagnóstico e terapia de tumores. Os resultados do estudo poderiam, por exemplo, ajudar a usar certos padrões de metilação como biomarcadores para prever para os pacientes quão alta é a carga de células cancerígenas dormentes, e, portanto, qual a probabilidade de o paciente ter uma recaída após o tratamento bem-sucedido do tumor primário”, diz o autor sênior Hellmut Augustin. “Mas primeiro precisamos estudar se os tumores humanos naturais se comportam da mesma maneira que as linhas celulares utilizadas ou os tumores experimentais”.