Os pesquisadores identificam a maneira potencial de tratar a epilepsia genética substituindo a enzima “perdida”

Cientistas do Instituto Francis Crick encontraram um novo alvo de tratamento para o distúrbio de deficiência de CDKL5 (CDD), um dos tipos mais comuns de epilepsia genética.

O CDD causa convulsões e comprometimento do desenvolvimento em crianças, e os medicamentos limitam-se a controlar os sintomas, em vez de atacar a causa raiz da doença. A doença envolve a perda da função de um gene que produz a enzima CDKL5, que fosforila proteínas, o que significa que adiciona uma molécula extra de fosfato para alterar a sua função.

Após uma investigação recente do mesmo laboratório que mostra que um canal de cálcio pode ser um alvo para a terapia da CDD, a equipa identificou agora uma nova forma de tratar potencialmente a CDD, aumentando a actividade de outra enzima para compensar a perda de CDKL5.

Em pesquisa publicada em Psiquiatria Molecular, os cientistas estudaram ratos que não produzem a enzima CDKL5. Esses ratos apresentam sintomas semelhantes aos de pessoas com TDC, como dificuldade de aprendizagem ou interação social.

Os pesquisadores identificaram pela primeira vez que o CDKL5 está ativo nas células nervosas de camundongos, mas não em outro tipo de célula cerebral chamada astrócito. Nas células nervosas, mediram o nível de fosforilação do EB2, uma molécula conhecida por ser alvo do CDKL5, para compreender o que acontece quando o CDKL5 não é produzido.

Curiosamente, mesmo em ratos que não produzem CDKL5, ainda ocorria alguma fosforilação do EB2, o que sugeria que outra enzima semelhante também deveria ser capaz de fosforilá-lo.

Ao observar enzimas semelhantes à CDKL5, os investigadores identificaram que uma chamada CDKL2 também tem como alvo o EB2 e está presente nos neurónios humanos. Em camundongos sem CDKL5 e CDKL2, a fosforilação restante do EB2 caiu quase completamente.

Os investigadores concluíram que, embora a maior parte da actividade venha do CDKL5, cerca de 15% provém do CDKL2 e os restantes <5% provêm de outra enzima ainda por identificar.

A sua investigação sugere que o aumento do nível de CDKL2 em pessoas com deficiência de CDKL5 poderia potencialmente tratar alguns dos efeitos no cérebro no início do desenvolvimento.

Sila Ultanir, líder do grupo do Laboratório de Kinases e Desenvolvimento Cerebral em Crick, disse: “O CDD é uma condição devastadora que afeta crianças pequenas desde o nascimento, e não sabemos muito sobre por que a perda dessa enzima é tão desastrosa para o cérebro em desenvolvimento. Através desta pesquisa, identificamos uma maneira potencial de compensar a perda de CDKL5. Se pudermos aumentar os níveis de CDKL2, poderemos um dia ser capazes de impedir o desenvolvimento ou o agravamento dos sintomas.”

Os investigadores estão agora a investigar se os ratos sem CDKL5 podem ser tratados estimulando as suas células cerebrais a produzirem mais CDKL2. O laboratório também está trabalhando com empresas de biotecnologia para identificar moléculas que aumentem o CDKL2 para potenciais novos medicamentos para CDD.

Margaux Silvestre, ex-Ph.D. estudante do Crick e agora pesquisador de pós-doutorado no Instituto Max Planck de Pesquisa do Cérebro em Frankfurt, disse: “Nossas descobertas oferecem novos insights sobre a expressão e regulação de CDKL5 no cérebro. Além disso, a identificação de CDKL2 como uma potencial enzima compensatória fornece esperança de descobrir melhores tratamentos que possam realmente fazer a diferença na vida das crianças com esta condição devastadora. Esta pesquisa deve seu sucesso a todos os autores envolvidos na publicação, mas também ao apoio inabalável que recebemos das equipes técnicas do Crick— um grande grito para eles.”