Nova visão sobre o antigo medicamento para DII pode melhorar os tratamentos

Embora seja um dos medicamentos mais antigos usados ​​para tratar pacientes com doença inflamatória intestinal (DII) e um tratamento eficaz para uma condição de artrite associada chamada espondiloartrite (EpA), o mecanismo de ação da sulfassalazina não é claro.

Agora, pesquisadores do Jill Roberts Center for IBD e do Jill Roberts Institute for Research in IBD da Weill Cornell Medicine e NewYork-Presbyterian determinaram que a droga funciona modulando a atividade de um grupo de bactérias intestinais que são mais abundantes em pacientes cujo respondeu à droga.

Estas descobertas resolvem uma questão de longa data sobre como e porquê a sulfassalazina é eficaz para algumas pessoas, mas não para todas, e podem levar a avanços no tratamento da DII.

Num estudo publicado em Medicina de relatórios celulares, os pesquisadores examinaram pacientes com DII-SpA tratados com sulfassalazina e descobriram que a presença da bactéria intestinal Faecalibacterium prausnitzii foi um fator chave que permitiu respostas bem-sucedidas ao tratamento. Eles determinaram que a sulfassalazina atua regulando positivamente a produção de butirato por essa bactéria, uma molécula de ácido graxo com propriedades antiinflamatórias.

“Essas descobertas oferecem uma maneira de identificar pacientes com DII-SpA que provavelmente responderão à terapia com sulfassalazina e também sugerem novas abordagens terapêuticas”, disse o autor sênior do estudo, Dr. Randy Longman, diretor do Jill Roberts Center for IBD e professor associado de medicina na Weill Cornell Medicine e gastroenterologista no NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

As co-autoras foram Svetlana Lima e Silvia Pires, ambas pesquisadoras de pós-doutorado no laboratório Longman durante o estudo.

Estima-se que mais de 2 milhões de americanos tenham DII, que compreende duas doenças distintas, a colite ulcerosa e a doença de Crohn. Uma variedade de tratamentos está disponível, mas a sua eficácia é limitada, essencialmente porque os cientistas não compreendem completamente os processos imunológicos que desencadeiam e sustentam a DII.

A DII frequentemente coexiste com EpA, e a sulfassalazina reduz ou elimina os sintomas de ambas as condições em muitos desses pacientes. Estudos anteriores sugeriram que funciona através do microbioma intestinal, embora o mecanismo preciso nunca tenha sido claro.

Para o estudo, Longman e sua equipe avaliaram 22 pacientes com IBD-SpA no Jill Roberts Center for IBD que estavam iniciando terapia com sulfassalazina, em comparação com outros 11 que foram mantidos em terapias padrão e usados ​​como grupo de controle. Cerca de metade dos pacientes tratados com sulfassalazina apresentaram melhorias clínicas através de uma medida validada da gravidade da doença, enquanto menos de 10% dos pacientes controle melhoraram.

No grupo da sulfassalazina, a equipe descobriu que a diferença mais marcante entre os respondedores e os não respondedores era a abundância relativa de F. prausnitzii e um grupo de cinco bactérias intestinais no cólon. Num grupo separado de 16 pacientes com IBD-SpA, confirmaram que F. prausnitzii e estas outras bactérias discriminavam os respondedores dos não respondedores.

Em experimentos posteriores em um modelo animal de colite, a adição de F. prausnitzii ao trato gastrointestinal transformou os não respondedores à sulfassalazina em respondedores.

F. prausnitzii é conhecido como um produtor particularmente forte do ácido graxo butirato antiinflamatório, que há muito está associado à saúde intestinal. Embora o butirato seja produzido por muitas bactérias intestinais como um produto de fermentação de fibra alimentar, a equipe descobriu que a sulfassalazina parece melhorar os sintomas em pacientes com DII-SpA, aumentando a produção de butirato, especificamente em F. prausnitzii, e não em outras bactérias produtoras de butirato que eles testado.

“É muito possível que a eficácia da sulfassalazina em pacientes com DII-SpA seja limitada a espécies bacterianas específicas ou mesmo a cepas dentro de espécies”, disse Longman.

Confirmando o papel fundamental do butirato, a equipe mostrou que a sulfassalazina não tem efeito em camundongos quando o receptor de butirato nas células – um receptor necessário para a atividade do butirato – está faltando.

O estudo em geral sugere que um teste clínico para a presença de bactérias-chave poderia algum dia ser usado para identificar pacientes com maior probabilidade de se beneficiarem do tratamento com sulfassalazina, disse Longman. Ele acrescentou que esta abordagem pode ser aplicável não apenas ao IBD-SpA combinado, mas a qualquer uma das condições separadamente.

Os resultados também apontam para a possibilidade de terapias que adicionem F. prausnitzii ao trato gastrointestinal de pacientes com DII e EpA para aumentar a responsividade à sulfassalazina. Os suplementos orais de butirato já são populares e os gastroenterologistas costumam dar enemas de butirato aos pacientes, mas estes são apenas parcialmente eficazes. Longman suspeita que as bactérias que vivem no revestimento intestinal estão em melhor posição para fornecer esta molécula benéfica.

Ele e sua equipe planejam agora estudar mais detalhadamente como o F. prausnitzii e sua produção de butirato melhorada com sulfassalazina acalmam a tempestade imunológica do IBD-SpA.