Nova descoberta pode dar um golpe duplo contra o câncer

Uma equipe multinacional de pesquisadores liderada pela Universidade de Columbia descobriu que os tumores podem redirecionar uma única proteína celular para se esconder do sistema imunológico de duas maneiras distintas. Os medicamentos direcionados a essa proteína podem desferir um golpe duplo contra muitos tipos de câncer e tornar a imunoterapia, um dos mais novos tipos de terapia tumoral, ainda mais eficaz.

Uma das características do câncer é a instabilidade do genoma, uma tendência aumentada do genoma de adquirir mutações durante a divisão celular. Esta instabilidade do genoma, por sua vez, desencadeia sensores imunitários inatos dentro da célula, que então reconhecem os pedaços de material genético que vazam para fora do núcleo da célula, para o citoplasma circundante.

“Isso pode ser benéfico no contexto do tratamento do câncer porque pode levar à liberação de quimiocinas que atraem células do sistema imunológico para o tumor”, diz Alberto Ciccia, professor associado de genética e desenvolvimento na Columbia e membro do Herbert Irving Comprehensive Cancer. Centro. As células imunológicas que respondem podem então matar a célula cancerosa antes que ela fique fora de controle.

Infelizmente, alguns tipos de câncer conseguem ativar uma resposta de ponto de controle imunológico, essencialmente um sinal de “nada para ver aqui”, para escapar da resposta inicial. As terapias desenvolvidas recentemente, um tipo de imunoterapia chamada inibidores de checkpoint, podem superar esse problema suprimindo a resposta do checkpoint, mas esses tratamentos de bloqueio do checkpoint imunológico ainda falham em alguns pacientes.

SMARCAL1: Um sistema de evasão imunológica de uma molécula

“Estávamos interessados ​​em estudar a interação entre a resposta imune inata e a resposta do ponto de controle imunológico”, diz Ciccia, autor sênior do artigo que descreve os novos resultados, publicados na revista. Célula. Um pós-doutorado no laboratório de Ciccia, Giuseppe Leuzzi, liderou o estudo, usando uma tela genética inteligente para identificar proteínas celulares ligadas a ambas as respostas. “Esperávamos encontrar factores que regulassem ambas as respostas”, diz Ciccia. Contudo, a equipe descobriu um subconjunto de proteínas com efeitos opostos nas duas respostas.

Uma proteína em particular, chamada SMARCAL1, parece suprimir a sinalização imune inata enquanto induz a produção de proteínas de checkpoint imunológico; é um sistema de evasão imunológica de uma molécula. “Quando você inativa esse fator, você ativa a via imunológica inata e reduz a expressão de uma das proteínas do ponto de controle imunológico”, diz Ciccia.

Trabalhando com uma equipa internacional de colaboradores em diversas outras instituições, os investigadores demonstraram que as duas funções funcionam através de dois mecanismos distintos. SMARCAL1 atua como um fator que mantém a estabilidade do genoma durante a replicação do DNA, e também como um regulador de transcrição que pode induzir a produção de proteínas de checkpoint imunológico.

Um alvo promissor para novas terapias

“Ao visar este factor, poderíamos alcançar um benefício duplo, aumentando a imunidade inata e a infiltração de tumores por células imunitárias, e limitando a capacidade das células cancerígenas de escapar ao sistema imunitário através de pontos de controlo imunitário”, diz Ciccia. A equipe testou essa ideia em um modelo de rato com respostas imunes tumorais, com resultados promissores. Eles também analisaram dados de pacientes do Atlas do Genoma do Câncer e descobriram que a alta expressão de SMARCAL1 se correlaciona com resultados clínicos ruins.

“Esperamos poder desenvolver inibidores de pequenas moléculas do SMARCAL1 e ver se podemos recapitular os efeitos que estamos observando em nossos modelos genéticos”, diz Ciccia. Embora enfatize que ainda existem muitos obstáculos para transformar as novas descobertas em terapias eficazes, Ciccia está otimista quanto às perspectivas. Na verdade, o SMARCAL1 não foi o único alvo potencial que a equipe identificou na tela inicial. “Esses são fatores que, quando você os inativa, podem permitir que você obtenha múltiplas respostas diferentes que podem ser benéficas”, diz Ciccia.