Acúmulo de proteínas em gotículas de gordura implicadas na doença de Alzheimer de início tardio

A pesquisadora da Escola de Medicina da UNC, Sarah Cohen, Ph.D., e Ian Windham, ex-Ph.D. estudante do laboratório Cohen, fizeram uma nova descoberta sobre a apolipoproteína E (APOE) – o maior fator de risco genético para a doença de Alzheimer de início tardio.

As pessoas mais velhas que herdaram uma variante genética chamada APOE4 dos seus pais têm um risco duas ou três vezes maior de desenvolver doença neurodegenerativa de início tardio. Se os investigadores conseguirem compreender melhor como a APOE4 afecta as células cerebrais, isso poderá ajudá-los a conceber terapêuticas eficazes e a atingir os mecanismos que causam o aumento do risco de doença.

Cohen e Windham realizaram um estudo excepcionalmente completo de cinco anos para entender melhor e visualizar a relação entre APOE4, doença de Alzheimer e moléculas de gordura chamadas lipídios no cérebro.

“Descobrimos que as células cerebrais conhecidas como astrócitos são mais vulneráveis ​​a danos e podem até tornar-se disfuncionais quando o APOE4 rodeia os seus centros de armazenamento de lípidos”, disse Cohen, professor assistente de biologia celular e fisiologia e autor sénior do artigo publicado na revista. Jornal de Biologia Celular. “Este mecanismo poderia explicar por que exatamente o APOE4 aumenta o risco de Alzheimer no nível celular”.

O papel dos lipídios no cérebro

Sessenta por cento da massa seca do cérebro é composta de lipídios, que desempenham funções importantes no cérebro, como armazenar energia celular e formar mielina, que envolve e isola os neurônios. Os lipídios podem ser encontrados em compartimentos especializados de armazenamento de gordura, conhecidos como gotículas lipídicas, dentro dos astrócitos.

Por mais úteis que sejam, os lipídios também podem se tornar tóxicos se as condições forem adequadas. Quando excitados ou estressados, os neurônios liberam lipídios tóxicos no meio ambiente. Os astrócitos têm a tarefa de limpar os lipídios tóxicos que flutuam livremente e evitar que se acumulem no cérebro.

Se os astrócitos forem danificados ou disfuncionais de alguma forma, eles não poderão realizar suas tarefas de limpeza. Como resultado, outras células cerebrais, chamadas microglia, também não conseguem limpar as placas beta-amiloides no cérebro, outro fator determinante para a doença de Alzheimer.

Vendo APOE em tempo real

APOE é produzida pelos astrócitos. Muito parecido com um táxi ou Uber, a proteína supervisiona a liberação e o transporte de lipídios entre os tipos de células do cérebro. Windham e Cohen queriam ver o que exatamente acontece com os lipídios nos astrócitos. Windham liderou o ataque, criando um sistema de rotulagem e marcação que lhes permitiria ver as entranhas dos astrócitos em ação sob o microscópio.

“Marcar a APOE com proteína fluorescente verde permitiu-nos ver os diferentes locais onde a APOE vai dentro das células vivas”, disse Windham, agora pós-doutorando na Universidade Rockefeller e primeiro autor do artigo.

A equipe primeiro alimentou os astrócitos com ácido oleico, um ácido graxo ômega-9 produzido naturalmente no corpo. Usando um microscópio, a equipe observou a formação usual de gotículas lipídicas. O APOE4, surpreendentemente, passou pelas gotículas lipídicas como um ímã e mudou a forma e o tamanho das gotículas.

Tornou-se bastante claro para os pesquisadores que o APOE4 pode escapar da secreção, trancar-se dentro dos astrócitos e migrar para gotículas lipídicas dentro dos astrócitos. Windham e Cohen levantam a hipótese de que a composição alterada das gotículas lipídicas poderia estar causando disfunção dos astrócitos e afetando a capacidade da micróglia de eliminar o beta amilóide.

Lipídios: a próxima fronteira

No entanto, mais pesquisas precisam ser feitas para conhecer os detalhes. Cohen espera que suas descobertas enfatizem ainda mais o papel das gotículas lipídicas na doença de Alzheimer e em outras doenças neurodegenerativas.

“No primeiro artigo de Alois Alzheimer, ele descreveu três características da doença neurodegenerativa: placas beta amilóides, emaranhados de tau e acúmulos de lipídios”, disse Cohen. “Os dois primeiros receberam muita atenção. A próxima fronteira são os lipídios. Sendo a APOE o maior fator de risco genético, achamos que ela contém as pistas de como os lipídios se encaixam na história.”