Pesquisadores identificam por que a imunoterapia contra o câncer pode causar colite

Pesquisadores do Health Rogel Cancer Center da Universidade de Michigan identificaram um mecanismo que causa graves problemas gastrointestinais no tratamento do câncer com base imunológica.

Eles também encontraram uma maneira de proporcionar o impacto da imunoterapia na eliminação do câncer sem o efeito colateral indesejável.

As descobertas são publicadas em Ciência.

“Este é um bom exemplo de como a compreensão de um mecanismo ajuda a desenvolver uma terapia alternativa que seja mais benéfica. Uma vez identificado o mecanismo que causa a colite, poderíamos então desenvolver formas de superar este problema e prevenir a colite, preservando ao mesmo tempo o efeito antitumoral. “, disse o autor sênior do estudo, Gabriel Nunez, MD, Paul de Kruif Professor de Patologia na Michigan Medicine.

A imunoterapia surgiu como um tratamento promissor para vários tipos de câncer. Mas os inibidores do ponto de controle imunológico também podem causar efeitos colaterais graves, incluindo colite, que é uma inflamação no trato digestivo.

A colite pode causar desconforto gastrointestinal grave e alguns pacientes interromperão o tratamento do câncer por causa disso.

O problema enfrentado pelos pesquisadores era que, enquanto os pacientes desenvolviam colite, os ratos de laboratório não. Portanto, os pesquisadores não puderam estudar o que estava causando esse efeito colateral.

Para superar isso, a equipe de Rogel, liderada pelo primeiro autor Bernard C. Lo, Ph.D., criou um novo modelo de camundongo, injetando microbiota de camundongos capturados na natureza no modelo tradicional de camundongo.

Neste modelo, os ratos desenvolveram colite após a administração de anticorpos utilizados para imunoterapia tumoral. Agora, os pesquisadores poderiam rastrear o mecanismo para ver o que estava causando essa reação.

Na verdade, a colite desenvolveu-se devido à composição da microbiota intestinal, que fez com que as células T imunitárias fossem hiperactivadas, enquanto as células T reguladoras que travavam a activação das células T eram eliminadas no intestino.

Isso estava acontecendo dentro de um domínio específico dos anticorpos do ponto de controle imunológico.

Os pesquisadores então removeram esse domínio, que descobriram que ainda resultava em uma forte resposta antitumoral, mas sem induzir colite.

“Anteriormente, havia alguns dados que sugeriam a presença de certas bactérias correlacionadas com a resposta à terapia. Mas não foi provado que a microbiota fosse crítica para o desenvolvimento de colite. Este trabalho mostra pela primeira vez que a microbiota é essencial para desenvolver colite a partir do ponto de verificação imunológico. inibição”, disse Nunez.

Para acompanhar o que observaram em ratos, os investigadores reanalisaram dados previamente relatados de estudos de células humanas de pacientes tratados com anticorpos de checkpoint imunológico, o que reforçou o papel das células T reguladoras na indução da colite.

O anticorpo que usaram para parar a colite foi desenvolvido pela Takeda Pharmaceuticals.

A equipe de Rogel planeja estudos adicionais para compreender melhor os mecanismos que causam a colite e procura parceiros clínicos para transferir esse conhecimento para um ensaio clínico.

Autores adicionais são Ilona Kryczek, Jiali Yu, Linda Vatan, Roberta Caruso, Masanori Matsumoto, Yosuke Sato, Michael H. Shaw, Naohiro Inohara, Yuying Xie, Yu Leo Lei e Weiping Zou.