Mutação genética recentemente descoberta protege contra a doença de Parkinson e oferece esperança para novas terapias

Uma mutação genética anteriormente não identificada em uma pequena proteína fornece proteção significativa contra a doença de Parkinson e oferece uma nova direção para explorar tratamentos potenciais, de acordo com um novo estudo da Escola de Gerontologia Leonard Davis da USC.

A variante, localizada numa microproteína mitocondrial denominada SHLP2, revelou-se altamente protetora contra a doença de Parkinson; indivíduos com essa mutação têm metade da probabilidade de desenvolver a doença do que aqueles que não a carregam. A forma variante da proteína é relativamente rara e é encontrada principalmente em pessoas de ascendência europeia.

As descobertas aparecem na revista Psiquiatria Molecular.

Descoberto pela primeira vez por Pinchas Cohen na Escola Leonard Davis da USC em 2016, o SHLP2 é produzido nas mitocôndrias da célula. Pesquisas anteriores do Cohen Lab estabeleceram que o SHLP2 está associado à proteção contra doenças relacionadas ao envelhecimento, incluindo o câncer, e que os níveis da microproteína mudam em pacientes com doença de Parkinson; eles aumentam à medida que o corpo tenta neutralizar a patologia da doença de Parkinson, mas muitas vezes não consegue montar produção adicional à medida que a doença progride.

Esta última descoberta baseia-se na pesquisa mitocondrial anterior da equipe da USC e representa um avanço na intersecção da ciência da longevidade, saúde de precisão e descoberta de microproteínas.

“Este estudo avança a nossa compreensão sobre a razão pela qual as pessoas podem ter Parkinson e como podemos desenvolver novas terapias para esta doença devastadora”, disse Cohen, professor de gerontologia, medicina e ciências biológicas e autor sénior do estudo. “Além disso, como a maior parte da pesquisa é feita em genes codificadores de proteínas bem estabelecidos no núcleo, isso ressalta a relevância de explorar microproteínas derivadas de mitocôndrias como uma nova abordagem para a prevenção e tratamento de doenças do envelhecimento”.

Para este estudo, o primeiro autor Su-Jeong Kim, professor assistente adjunto de pesquisa de gerontologia na Escola Leonard Davis da USC, liderou uma série de experimentos que alavancaram o pipeline de descoberta de microproteínas desenvolvido em laboratório que começa com uma análise baseada em big data para identificar variantes envolvidas na doença. Milhares de sujeitos de estudos humanos do Health & Retirement Study, Cardiovascular Health Study e Framingham Heart Study foram examinados para a variante SHLP2.

Ao comparar variantes genéticas no ADN mitocondrial em pacientes com doença de Parkinson e em controlos, os investigadores encontraram uma variante altamente protetora encontrada em 1% dos europeus, que reduziu o risco de doença de Parkinson em duas vezes, para 50% da média.

Em seguida, eles demonstraram que esta variante de ocorrência natural resulta em uma alteração na sequência de aminoácidos e na estrutura da proteína SHLP2. A mutação – um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP), ou uma mudança em uma única letra do código genético da proteína – é essencialmente uma variante de “ganho de função” que está associada a uma maior expressão de SHLP2 e também torna a microproteína mais estável . De acordo com as suas descobertas, a variante SHLP2 tem alta estabilidade em comparação com o tipo mais comum e proporciona maior proteção contra a disfunção mitocondrial.

A equipe de pesquisa conseguiu usar técnicas de espectrometria de massa direcionada para identificar a presença do minúsculo peptídeo nos neurônios e descobriu que o SHLP2 se liga especificamente a uma enzima nas mitocôndrias chamada complexo mitocondrial 1. Essa enzima é essencial para a vida, e declínios em sua função têm sido associados. não só à doença de Parkinson, mas também a acidentes vasculares cerebrais e ataques cardíacos.

A maior estabilidade da variante SHLP2 significa que a microproteína se liga ao complexo mitocondrial 1 de forma mais estável, previne o declínio da atividade da enzima e, assim, reduz a disfunção mitocondrial. Os benefícios da forma mutante do SHLP2 foram observados tanto em experimentos in vitro em amostras de tecidos humanos quanto em modelos de camundongos com doença de Parkinson, de acordo com o estudo.

“Nossos dados destacam os efeitos biológicos de uma variante genética específica e os potenciais mecanismos moleculares pelos quais essa mutação pode reduzir o risco da doença de Parkinson”, disse Kim. “Essas descobertas podem orientar o desenvolvimento de terapias e fornecer um roteiro para a compreensão de outras mutações encontradas nas microproteínas mitocondriais”.

Os coautores incluíram Brendan Miller, Nicolas G. Hartel, Ricardo Ramirez II, Regina Gonzalez Braniff, Naphada Leelaprachakul, Amy Huang, Yuzhu Wang, Thalida Em Arpawong, Eileen M. Crimmins, Kelvin Yen, Giselle M. Petzinger, Michael W. Jakowec e Nicholas A. Graham da USC; Penglong Wang e Chunyu Liu, do Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue, Institutos Nacionais de Saúde; e Xianbang Sun e Daniel Levy, da Universidade de Boston.