Estudo revela elementos genéticos cruciais para “manutenção” e seu potencial para combater o câncer

Os avanços tecnológicos permitiram aos cientistas explorar de forma abrangente os elementos de controle genético, desvendando as complexidades dos mecanismos de ativação genética em nosso código genético. Novas evidências desafiam a visão simplista de que os elementos reguladores cis (CREs) são meros interruptores liga/desliga para os genes, enfatizando sua capacidade de exibir comportamentos complexos, como o aumento simultâneo da atividade genética e o início da transcrição genética (por exemplo, intensificador simultâneo e atividades do promotor).

Essas mudanças não são importantes apenas para o aprimoramento de genes específicos, mas são cruciais para as funções básicas que mantêm nossas células saudáveis. Agora, um estudo realizado no Japão revelou a existência de cerca de 11.000 interruptores genéticos vitais ativos em todos os tipos de células – elementos reguladores cis de manutenção (HK-CREs) – que desempenham um papel na manutenção da estabilidade e função das nossas células, muito além a regulação dos genes domésticos.

A pesquisa está publicada em Pesquisa de ácidos nucléicos. Este estudo foi realizado por cientistas do Laboratório de Análise Funcional in silico (Nakai-lab) do Instituto de Ciências Médicas da Universidade de Tóquio, Japão: Professor Kenta Nakai, chefe do laboratório, e Dr. , em colaboração com o Dr. Alexis Vandenbon, Professor Associado, do Instituto de Ciências Médicas e da Vida da Universidade de Kyoto, Japão.

Discutindo sua motivação por trás deste estudo, o Dr. Loza afirma: “Dada a associação significativa entre câncer e mutações em componentes epigenéticos, cada pequeno insight que obtivermos pode ser fundamental na batalha contínua contra esta doença, que tragicamente ceifou inúmeras vidas. Através de extensas pesquisas, análises de bioinformática, nosso objetivo era enfatizar o profundo impacto do HK-CRE nos processos celulares fundamentais, incluindo seu potencial como supressores essenciais de tumores domésticos.

A equipa de investigação descobriu que os HK-CREs ​​não se limitavam apenas à regulação dos bem estudados genes de limpeza (HKGs), que constituíam apenas menos de 20% dos genes associados a estes elementos. Em vez disso, estes elementos residiam predominantemente nas regiões promotoras centrais de muitos mais genes (cerca de 8.000), indicando um papel regulador mais amplo além das funções típicas dos genes de manutenção.

Ao empregar análises de bioinformática e aproveitar diversos conjuntos de dados públicos, a equipe validou a robustez dos HK-CREs ​​em 50 tipos de células saudáveis ​​selecionados aleatoriamente, confirmando a localização dos HK-CREs ​​no genoma. Esses elementos foram altamente conservados, residindo em regiões ricas em CpG não metilado, uma característica fortemente associada à sua função reguladora doméstica.

Compartilhando suas preocupações sobre a análise, o Dr. Loza afirma: “Ao aproveitar as análises de bioinformática de dados multiômicos, oferecemos uma abordagem para aproveitar conjuntos de dados disponíveis publicamente para explorar diversos mecanismos biológicos. Prevemos que o emprego de fluxos de trabalho semelhantes pode agilizar significativamente as análises, reduzindo tanto tempo e investimentos financeiros necessários para estudos abrangentes envolvendo novos dados.”

A equipe comentou sobre as intrincadas interações cooperativas entre os principais promotores de limpeza (HK-CPs), formando redes regulatórias complexas através de interações promotor-promotor. Estas observações sugerem a influência significativa de tais interações não apenas nos HKGs, mas também nos genes específicos de vários tipos de células.

Voltando sua atenção para as células cancerígenas, os pesquisadores descobriram um subconjunto de HK-CREs ​​exibindo atividade reduzida em diversos subtipos de câncer devido à metilação aberrante, particularmente aqueles ligados a genes de dedo de zinco agrupados em regiões subtelômeras do cromossomo 19. Identificando genes como ZNF135, ZNF154, ZNF667 e ZNF667-AS1 sob a influência desses promotores centrais fundamentais, a pesquisa sugere seu potencial como genes supressores de tumor domésticos.

“Os genes detectados em nosso estudo exibiram atividade diminuída em múltiplas linhagens celulares de câncer, e a análise de sobrevivência em vários projetos de câncer revelou aumentos significativos na probabilidade de sobrevivência em diversos tipos de câncer, como adenocarcinoma de pâncreas e melanoma uveal”, afirma o Dr.

Em essência, os resultados desta pesquisa revelaram uma classe até então desconhecida de HK-CREs, crítica para a estabilidade celular, estendendo sua influência além da regulação genética doméstica.

“Nossa descoberta sobre genes supressores de tumor de manutenção revela um novo caminho na terapia do câncer, aproveitando os elementos intrínsecos dentro do DNA de cada célula. Abordagens futuras para o tratamento do câncer, com foco nesses genes supressores de tumor de manutenção, oferecem uma solução única que poderia potencialmente atingir um ampla gama de cânceres, evitando os desafios associados à medicina personalizada”, diz o Dr. Loza.

“Nossas descobertas sobre elementos reguladores cis de manutenção preenchem uma grande lacuna no conhecimento atual sobre processos de regulação genética. Prevemos que nossas descobertas irão melhorar a compreensão desses processos e servir como um recurso valioso para pesquisadores que se esforçam para descobrir elementos inerentes ao genoma para combater diversas doenças.”