Estudo identifica novo mecanismo de checkpoint imunológico PD-1 que promove o crescimento do carcinoma de células de Merkel

A morte celular programada 1 (PD-1) é um alvo importante para terapias inibidoras de checkpoint imunológico que bloqueiam sua sinalização e aumentam a atividade das células T. Os inibidores PD-1 foram aprovados para o tratamento de vários tipos de câncer.

No entanto, as funções da PD-1 podem variar entre diferentes tipos de células e de cancro, promovendo ou suprimindo a progressão da doença. O carcinoma de células de Merkel (MCC), uma forma rara e agressiva de câncer de pele, responde bem à terapia com inibidores do ponto de controle imunológico. No entanto, não se sabia anteriormente se as próprias células MCC expressavam PD-1, e não estava claro como exatamente o PD-1 intrínseco às células cancerígenas contribui para o crescimento do tumor.

Um estudo liderado por investigadores do Brigham and Women’s Hospital, membro fundador do sistema de saúde Mass General Brigham, identificou um novo mecanismo através do qual o PD-1 promove a progressão do MCC. Através de uma série de experimentos, os pesquisadores demonstraram a expressão de PD-1 em células MCC em modelos pré-clínicos e amostras de tumores de pacientes. Eles descobriram que a ligação do receptor MCC-PD-1 aos seus ligantes acelerou o crescimento do tumor, ativando o alvo mamífero da via da rapamicina (mTOR) e gerando espécies reativas de oxigênio mitocondriais (mtROS) para promover o crescimento do MCC.

Os autores mostraram posteriormente que a inibição da sinalização de mTOR e a neutralização de mtROS suprimiram a proliferação tumoral mediada por MCC-PD-1 em camundongos. Estas descobertas, sugerem eles, podem ajudar no desenvolvimento de novos tratamentos para interromper a progressão do MCC, mesmo em pacientes sem imunidade de células T.

“Pela primeira vez, nosso trabalho identifica o PD-1 como um receptor intrínseco ao MCC que promove o crescimento do tumor por meio da sinalização mTOR a jusante e da produção de espécies reativas de oxigênio mitocondrial”, disse o autor correspondente Tobias Schatton, PharmD, Ph.D., do Departamento. de Dermatologia. “Direcionar esta rede de sinalização PD-1 intrínseca ao tumor poderia ajudar a otimizar os regimes de terapia de checkpoint imunológico e melhorar os resultados dos pacientes com MCC”.

A pesquisa está publicada na revista Avanços da Ciência.