Descoberto o papel das variantes genéticas herdadas no câncer raro do sangue

A análise genética em grande escala ajudou os investigadores a descobrir a interação entre as mutações genéticas que provocam o cancro e as variantes genéticas herdadas num tipo raro de cancro do sangue.

Pesquisadores do Instituto Wellcome Sanger, da Universidade de Cambridge e colaboradores combinaram vários conjuntos de dados abrangentes para compreender o impacto das mutações espontâneas causadoras de câncer e da variação genética herdada no risco de desenvolvimento de neoplasias mieloproliferativas (NMP).

O estudo, publicado hoje (17 de janeiro) em Genética da Naturezadescreve como as variantes genéticas herdadas podem influenciar se uma mutação espontânea num determinado gene aumenta o risco de desenvolver este raro cancro do sangue.

Esta análise tem impacto nas previsões clínicas atuais do desenvolvimento de doenças em indivíduos. Mais pesquisas são necessárias para compreender os mecanismos biológicos por trás de como essas variantes genéticas herdadas influenciam as chances de desenvolver câncer raro no sangue. No futuro, este conhecimento poderá ajudar no desenvolvimento de medicamentos e em intervenções que reduzam o risco de doenças.

As neoplasias mieloproliferativas, NMPs, são um grupo de cânceres sanguíneos raros e crônicos. Existem cerca de 4.000 casos de NMP no Reino Unido todos os anos. Estes ocorrem quando a medula óssea produz excesso de células sanguíneas, o que pode resultar em coágulos sanguíneos e sangramento. Os MPNs também podem progredir para outras formas de câncer no sangue, como a leucemia.

Na população, existe uma grande variação natural entre as células sanguíneas dos indivíduos, o que pode afetar a quantidade de células sanguíneas que uma pessoa possui e suas características particulares. Isso ocorre porque vários genes diferentes podem influenciar as características das células sanguíneas de um indivíduo. Durante exames de sangue de rotina, os pesquisadores coletam informações conhecidas sobre esses genes e analisam a variação para fornecer uma pontuação de risco genético, que indica a probabilidade de um indivíduo desenvolver uma doença ao longo da vida.

Os MPNs foram associados a mutações somáticas aleatórias em certos genes, incluindo um gene chamado JAK2. No entanto, a JAK2 mutada é comumente encontrada na população global, e a grande maioria desses indivíduos não tem ou desenvolve NMP.

Embora estudos anteriores tenham identificado mais de uma dúzia de variantes genéticas hereditárias associadas que aumentam o risco de NMP, estes estudos explicam insuficientemente por que a maioria dos indivíduos da população não desenvolve NMP.

Este novo estudo, do Instituto Wellcome Sanger e colaboradores, combinou informações sobre as mutações somáticas conhecidas na NMP, variantes genéticas herdadas e pontuações de risco genético de indivíduos com NMP.

Eles descobriram que as variantes herdadas que causam a variação natural das células sanguíneas na população também afetam se uma mutação somática JAK2 causará MPN. Eles também descobriram que indivíduos com risco herdado de ter uma contagem mais elevada de células sanguíneas poderiam apresentar características de NMP na ausência de mutações causadoras de câncer, imitando assim a doença.

Jing Guo, primeiro autor do Instituto Wellcome Sanger e da Universidade de Cambridge, disse: “Nosso estudo estatístico em grande escala ajudou a preencher as lacunas de conhecimento sobre como as variantes no DNA, tanto herdadas quanto somáticas, interagem para influenciar o risco de doenças complexas”. . Ao combinar estes três tipos diferentes de conjuntos de dados, conseguimos obter uma imagem mais completa de como estas variantes se combinam para causar doenças sanguíneas.”

A professora Nicole Soranzo, co-autora sênior do Wellcome Sanger Institute, da Universidade de Cambridge e da Human Technopole, Itália, disse: “Tem havido uma percepção crescente de que as doenças humanas têm causas complexas envolvendo uma combinação de variantes genéticas herdadas comuns e raras com diferentes Anteriormente, mostramos que a variação nos parâmetros e funções das células sanguíneas tem uma variabilidade genética complexa, destacando milhares de alterações genéticas que afetam diferentes funções genéticas.

“Aqui, mostramos pela primeira vez que variantes comuns nestes genes também afetam os cancros do sangue, independentemente das mutações somáticas causais. Isto confirma uma nova e importante contribuição da variabilidade normal para além da doença complexa, contribuindo para a nossa compreensão das neoplasias mieloproliferativas e do cancro do sangue mais geralmente.”

Jyoti Nangalia, co-autor sênior do Wellcome Sanger Institute e do Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute da Universidade de Cambridge, disse: “Temos uma boa compreensão das causas genéticas das neoplasias mieloproliferativas. Na verdade, muitos dos essas mutações genéticas são exames diagnósticos de rotina na clínica, mas muitas vezes podem ser encontradas em indivíduos saudáveis, sem a doença.

“Nosso estudo nos ajuda a entender como a variação herdada do DNA de pessoa para pessoa pode interagir com mutações causadoras de câncer para determinar se a doença ocorre em primeiro lugar, e como isso pode alterar o tipo de qualquer doença subsequente que surja. esta informação pode ser incorporada em futuros esforços de previsão de doenças”.