Pesquisadores descobrem conexões profundas da biologia estrutural que ajudam a melhorar a terapia CAR

Os receptores de antígenos quiméricos (CARs) abriram um novo e excitante campo de avanços terapêuticos para cânceres raros e difíceis de tratar, pois têm a capacidade de fornecer terapias direcionadas que podem matar células tumorais.

CARs centrados em peptídeos (PC-CARs) dependem de “códigos de barras” de peptídeos específicos, que são derivados de proteínas dentro da célula criadas por oncogenes potencialmente causadores de câncer, e são projetados para encontrar e atingir células cancerígenas. Esses “códigos de barras” são exibidos por antígenos leucocitários humanos (HLAs), que ajudam o sistema imunológico a distinguir suas próprias proteínas de invasores estranhos, como os vírus.

No entanto, os HLAs são derivados dos genes mais “polimórficos”, com mais de 25.000 alelos – trechos de DNA que codificam proteínas que realizam funções essenciais – que podem variar entre eles, tornando difícil projetar PC-CARs que visem o específico. alelos associados a diferentes tipos de câncer.

Agora, pesquisadores de dois laboratórios estreitamente colaborativos do Hospital Infantil da Filadélfia (CHOP) resolveram uma estrutura proteica tridimensional que explica como os PC-CARs podem reconhecer a “espinha dorsal” desses complexos HLA. A informação estrutural permitirá agora aos investigadores compreender como os CARs reconhecem antigénios associados a tumores entre diferentes alelos HLA polimórficos, abrindo assim mais possibilidades para a concepção de estratégias de medicina de precisão para tumores mais complexos e difíceis de tratar.

As descobertas foram publicadas online na revista Imunologia Científica.

“Se os CARs não forem combinados adequadamente para atingir os alelos específicos associados a certos tipos de câncer, existe o risco de induzir toxicidade sem fornecer qualquer benefício terapêutico”, disse o autor sênior Nikolaos G. Sgourakis, Ph.D., Professor Associado no Centro de Medicina Computacional e Genômica no CHOP. “Ao observar suas estruturas complexas em 3D, podemos usar essas descobertas para projetar CARs que sejam capazes de atingir múltiplos HLAs e aumentar a eficiência do projeto terapêutico”.

As terapias CAR anteriores só podiam ter como alvo antígenos específicos do câncer na superfície das células tumorais, e a maioria deles reside dentro das células. No entanto, os investigadores descobriram que estes alvos anteriormente inacessíveis são eventualmente degradados em péptidos, que podem ser expressos na superfície como “códigos de barras” e depois alvo de terapia. Mesmo assim, com tanta variabilidade nos alelos do HLA, as terapias CAR só poderão ajudar uma fração dos pacientes com tumores, dependendo de quais peptídeos são expressos na superfície de uma célula tumoral.

Como os HLAs têm mais de 25.000 alelos potencialmente mutados, analisá-los um por um para encontrar alvos potenciais e projetar terapias CAR associadas é uma tarefa muito complexa.

Neste estudo, contudo, os investigadores utilizaram uma combinação de ensaios de ligação bioquímica, simulações de dinâmica molecular e análises estruturais e funcionais para determinar que certas classes de HLAs são de reacção cruzada, o que significa que diferentes antigénios podem ser reconhecidos de forma semelhante pela terapia PC-CAR. Por outras palavras, embora os “códigos de barras” peptídicos possam ter uma variabilidade significativa, a “espinha dorsal” destes HLAs é suficientemente semelhante para ser reconhecida por estas terapias.

Este trabalho foi realizado por um grupo de estudantes de graduação e pós-graduação da Universidade da Pensilvânia e por cientistas seniores do CHOP do Laboratório Sgourakis.

CHOP foi pioneiro no desenvolvimento de PC-CARs. O coautor sênior do estudo, John M. Maris, MD, oncologista pediátrico e presidente Giulio D’Angio em pesquisa de neuroblastoma no CHOP, publicou simultaneamente um artigo atualizado na revista Natureza sobre o desenvolvimento e a eficácia dos PC-CARs, e os pacientes estão atualmente sendo recrutados para ensaios clínicos com base em seus genótipos HLA para explorar ainda mais a eficácia dos PC-CARs no tratamento de formas raras e complexas de câncer.

“Para que qualquer terapia com células T CAR seja segura e eficaz, é preciso encontrar ‘alvos’ para as células T encontrarem o tumor. As células T PC-CAR se concentram em alvos muito específicos que estão apenas nas células cancerígenas e não nas células saudáveis ​​normais. células”, disse Maris.

“Este estudo essencialmente nos fornece um plano de como integrar novos conhecimentos sobre a biologia estrutural dos HLAs, bem como dos PC-CARs, neste campo emocionante de novas opções para o tratamento de cânceres desafiadores”.