Cientistas espanhóis identificam mecanismos moleculares que controlam genes envolvidos na formação das válvulas cardíacas

Uma equipa de investigadores do Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) de Madrid identificou os mecanismos moleculares que controlam a atividade dos genes envolvidos tanto na correta formação das válvulas cardíacas como na prevenção da sua posterior calcificação.

As descobertas, publicadas na revista Pesquisa de Circulação, não apenas destacam os caminhos pelos quais o coração humano se forma, mas também oferecem pistas para futuros avanços médicos. O coordenador do estudo, José Luis de la Pompa, que dirige o Laboratório de Sinalização Intercelular em Desenvolvimento e Doenças Cardiovasculares do CNIC, explicou que “ao compreender esses processos fundamentais, os cientistas estão um passo mais perto de resolver os mistérios do coração humano e suas patologias .”

O coração é o motor do corpo e seu correto funcionamento depende da interação de componentes especializados. Um desses componentes é o endocárdio, a única camada de células que reveste o interior do coração, isolando o músculo cardíaco do sangue que bombeia por todo o corpo.

“Mas esta não é a sua única função”, explicou o autor principal e co-coordenador do estudo, Dr. Luis Luna Zurita, “Este revestimento interno do coração produz sinais moleculares que garantem a correta organização e função do coração durante o desenvolvimento embrionário”.

Por exemplo, o endocárdio desempenha um papel essencial na formação das válvulas cardíacas.

“Em resposta a diferentes sinais, as células em regiões específicas do endocárdio se transformam, adquirem propriedades invasivas e colonizam um território abaixo do miocárdio, formando gradualmente estruturas chamadas primórdios valvares, que passam por modelagem progressiva para gerar as válvulas cardíacas adultas maduras”, disse Dra. Luna Zurita.

As válvulas cardíacas são estruturas cruciais que regulam o fluxo sanguíneo unidirecional no coração. Uma das quatro válvulas cardíacas é a válvula aórtica, localizada na junção entre o ventrículo esquerdo e a aorta. Em aproximadamente 1% da população, esta válvula possui apenas dois folhetos (válvula aórtica bicúspide, VAB) em vez dos três habituais (válvula aórtica tricúspide, TAV).

“Esta válvula bicúspide é mais propensa a se deteriorar e dá origem a uma série de patologias cardiovasculares”, explicou o Dr. de la Pompa. Uma delas é a calcificação valvar, frequente nesses pacientes, mas que também acomete indivíduos sem defeito valvar aparente.

O acúmulo de depósitos de cálcio na válvula aórtica afeta sua flexibilidade e função. Uma das principais consequências da calcificação é a estenose valvar, que restringe o fluxo sanguíneo e compromete a ação de bombeamento do coração, resultando na necessidade de cirurgia para substituir a válvula calcificada.

Eles estabeleceram que muitas etapas importantes no desenvolvimento cardiovascular são reguladas pela via de sinalização Notch. A interrupção desta via altamente conservada causa defeitos valvares e calcificação valvular.

Notch atua no endocárdio nos primeiros estágios de desenvolvimento e durante a vida adulta. Mutações que afetam diferentes componentes da via Notch estão implicadas na formação de um BAV.

Ao manipular cuidadosamente a atividade da via Notch em células endocárdicas embrionárias isoladas, a equipe do Dr. de la Pompa conseguiu identificar os programas genéticos ativados e inibidos por essa via no endocárdio, distinguindo entre uma resposta precoce e uma resposta tardia.

Para prosseguir a sua análise, os investigadores necessitaram de incorporar grandes bases de dados de múltiplas fontes. “O big data está se tornando cada vez mais essencial em vários setores, principalmente na pesquisa biomédica”, disse a Dra. Luna Zurita.

Depois de criar uma lista de genes ativos em células endocárdicas embrionárias, a Dra. Luna Zurita comparou isso com informações sobre programas genéticos no coração embrionário e adulto já descritos pelo laboratório do Dr. de la Pompa. A comparação forneceu assim informações sobre a formação de válvulas durante o desenvolvimento embrionário e a calcificação de válvulas adultas, permitindo a identificação de genes-chave cuja supressão perturba a formação normal de válvulas no embrião, está fortemente associada à calcificação na idade adulta ou afeta negativamente ambos os processos.

A pesquisa também identificou um conjunto de regiões reguladoras que atuam nesses genes. A Dra. Luna Zurita explicou que os genes que codificam proteínas constituem apenas 1% do DNA do genoma de um mamífero. As regiões reguladoras são encontradas nos 99% restantes e são responsáveis ​​pela expressão de um gene em um órgão específico em um momento específico.

“Isso implica que, embora a identificação de alterações na atividade genética seja obviamente essencial para a compreensão e o tratamento de doenças, identificar a localização das regiões reguladoras desses genes é igualmente crucial. Ao analisar as alterações na compactação do DNA, identificamos as regiões que abrem ou fecham em resposta à atividade da via Notch.”

A análise bioinformática e a integração dos bancos de dados de estudos anteriores permitiram aos pesquisadores identificar as regiões do DNA que provavelmente controlam a expressão dos genes implicados na formação e manutenção das válvulas cardíacas. Além disso, esta análise forneceu informações cruciais sobre as moléculas e vias de sinalização responsáveis ​​por este controle.

Uma das vias identificadas foi a via de sinalização Hippo, uma via extensivamente pesquisada que desempenha um papel crucial no controle da divisão celular e do tamanho dos órgãos. “Nossa análise revelou pela primeira vez que a cooperação entre as vias Notch e Hippo é necessária para a correta participação do endocárdio na formação da válvula”, concluiu o Dr. de la Pompa.

Fornecido por Centro Nacional de Investigações Cardiovasculares Carlos III (FSP)