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A forma como as proteínas interagem pode ser a chave para futuros tratamentos do autismo

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A forma como as proteínas interagem pode ser a chave para futuros tratamentos do autismo

Imagem microscópica de um organoide cerebral derivado de células-tronco humanas que contém uma mutação associada ao transtorno do espectro do autismo. Esses organoides estão fornecendo novos insights sobre os distúrbios do neurodesenvolvimento. Crédito: David Shin, Laboratório Nowakowski

Um enorme progresso foi feito na última década na identificação de genes que levam a transtornos do espectro do autismo (TEA), especialmente para aqueles que são gravemente afetados. Até à data, no entanto, estes conhecimentos genéticos não se traduziram em melhorias nos cuidados clínicos, especialmente para aqueles que mais precisam deles.

Uma colaboração interdisciplinar na UC San Francisco adotou uma nova abordagem que começou a revelar, em detalhes, como um conjunto de cerca de 100 genes de TEA pode levar a sérios problemas de desenvolvimento, muitas vezes resultando em autismo grave e profundo que afeta até 20 pessoas. % a 30% das pessoas no espectro. Este subconjunto de indivíduos com PEA também tem frequentemente condições associadas que podem influenciar grandemente a sua qualidade de vida, tais como epilepsia, atraso no desenvolvimento motor e deficiência intelectual.

A técnica envolve olhar além dos genes e suas mutações, para as proteínas que eles codificam. As proteínas realizam quase todas as funções do corpo, interagindo umas com as outras numa espécie de dança. Quando as proteínas sofrem mutação, essa dança pode envolver erros ou nem acontecer, levando à doença.

A abordagem centrada em proteínas foi desenvolvida por Nevan Krogan, Ph.D., diretor do Quantitative Biosciences Institute (QBI), que a utilizou para ajudar a identificar potenciais novos medicamentos para o câncer e a COVID-19. Expandindo-se para o domínio psiquiátrico, Krogan fez parceria com Jeremy Willsey, Ph.D., então professor associado do Departamento de Psiquiatria e Ciências do Comportamento, agora adjunto, e Matthew State, MD, Ph.D., chefe do departamento. Um artigo sobre sua pesquisa está disponível no site bioRxiv servidor de pré-impressão.

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Pedimos aos três pesquisadores que explicassem o que aprenderam até agora. Eles alertam que há muito mais trabalho a ser feito antes que as famílias vejam os frutos desta pesquisa na clínica, mas há sinais claros que apontam para algumas novas oportunidades promissoras.

Por que o autismo tem sido tão difícil de entender e abordar?

Declare: Há pouco mais de uma década, meu laboratório e vários outros foram os primeiros a identificar sistematicamente genes que carregam efeitos muito grandes para o TEA. Houve um enorme entusiasmo sobre o que essas descobertas significariam, especialmente para crianças com autismo grave e desafios de desenvolvimento neurológico relacionados.

Agora o campo identificou 255 desses genes. Mas descobrimos que é como ter uma longa lista de palavras relacionadas a algumas formas de TEA, mas sem a capacidade de compreender especificamente como elas se combinam, para que possamos entender o que causa a síndrome.

Willsey: Embora uma longa lista de genes que transmitem grandes efeitos biológicos seja útil, várias coisas tornaram particularmente difícil o desenvolvimento de tratamentos a partir deste conhecimento. A primeira é que estamos lidando com o cérebro, que é o órgão mais complexo do corpo humano. Em segundo lugar, o TEA surge muito cedo no desenvolvimento do cérebro, tornando difícil estudar o impacto das mutações relacionadas ao TEA. Terceiro, qualquer gene pode desempenhar muitas funções, particularmente em diferentes células e em diferentes momentos do cérebro em desenvolvimento.

Assim, quando começámos a extrair os fios de informação que estes genes forneciam, foi como se estivéssemos a tentar desvendar toda a biologia que se desenrola à medida que o cérebro vai tomando forma. Ficou claro que precisávamos encontrar alguns pontos comuns neste grande número de genes e, trabalhando com Nevan, conseguimos fazer isso.

Declare: Observando as interações das proteínas, podemos começar a elaborar a gramática e a sintaxe desta biologia. Podemos ver fragmentos de frases e como as peças podem potencialmente se encaixar e isso promete nos dar novas maneiras de pensar sobre o desenvolvimento de tratamentos.

O que é essa nova abordagem e como ela fornece esse tipo de detalhe?

Krogan: O que Matt e sua equipe tiveram foi uma lista de genes e mutações. Isso só pode nos levar até certo ponto. O que realmente precisamos é compreender as consequências biológicas de cada uma dessas mutações. É aí que entra a análise das proteínas.

Queríamos observar o impacto das mutações em cerca de 100 genes associados ao autismo. Primeiro, queríamos saber sobre as proteínas que estes genes codificam e qual é a sua atividade numa situação neurotípica. Isso nos levou a identificar cerca de 1.000 proteínas adicionais que acreditamos estarem de alguma forma ligadas ao TEA. Mapeamos como todas essas proteínas interagem, essencialmente a maneira como elas conversam entre si, quando não há nenhuma mutação presente.

Em seguida, introduzimos um grande número de mutações individualmente para ver se isso afetava a forma como essas proteínas se comunicam entre si, e usamos essa informação para redesenhar o mapa e ver o impacto de cada mutação.

Como você confirmou que essas mutações funcionaram como esperado em um cérebro humano em desenvolvimento?

Krogan: Usamos inteligência artificial aqui para nos ajudar a interpretar esses mapas de interação proteína-proteína, algo que nunca foi feito antes. Isso foi feito por uma empresa chamada Rezo Therapeutics, que tem parceria com a UCSF. O uso de sua IA nos permitiu restringir as mutações específicas que eram as mais importantes para estudar.

Para observar de perto o impacto de uma destas mutações, introduzimos-na em células estaminais humanas utilizando CRISPR, em colaboração com Tom Nowakowski, Ph.D., professor associado de cirurgia neurológica. Depois usámos essas células para desenvolver o que chamamos de organoides, que são pequenos feixes de células que podemos usar para modelar o que está a acontecer num órgão inteiro, neste caso, o cérebro. Mais uma vez, vimos defeitos no desenvolvimento dos neurônios.

Então, conseguimos ir de A a Z, de um conjunto de genes ligados ao autismo até conseguirmos realmente ver, neste mini órgão feito de células humanas, o efeito biológico de uma única mutação, e acho que isso poderia ser feito para muitas condições além dos distúrbios neuropsiquiátricos também.

Wow isso é incrível. Mas como é que esta nova tecnologia nos aproxima dos tratamentos?

Estado: A tecnologia de Nevan nos dá uma imagem completamente nova e de alta resolução do que exatamente está acontecendo nas interações entre proteínas, inclusive quando os genes do TEA sofrem mutação. Isso começa a dar-nos a capacidade de olhar para além do gene original para identificar proteínas em interação que podemos visar para corrigir o problema e, potencialmente, para identificar que tipos de moléculas ou medicamentos podem fazer esse trabalho.

Do ponto de vista do autismo, esta abordagem promete dar-nos os tipos de oportunidades que as descobertas genéticas estão agora a oferecer no desenvolvimento de terapias racionais para doenças como o cancro.

Voltando à metáfora da linguagem – podemos começar a elaborar a gramática e a sintaxe da biologia subjacente ao TEA. Podemos começar a juntar frases de uma forma que não é possível apenas olhando para a genética. Onde tínhamos apenas uma lista de palavras, agora temos algumas frases legíveis e podemos começar a ver como essas frases se conectam umas com as outras.

Willsey: Além disso, esta abordagem tem muito potencial para tratamentos que podem ser personalizados sem a necessidade de desenvolver terapias específicas para cada paciente.

Como a genética do autismo e os sintomas a ele associados são tão variados, a área tem se preocupado com o fato de que possíveis tratamentos teriam de ser adaptados a pequenos grupos de pessoas. Uma grande vantagem de nos concentrarmos nas proteínas envolvidas significa que podemos identificar grupos muito maiores onde todos podem beneficiar da mesma terapia, o que poderia tornar os ensaios clínicos, bem como o tratamento, mais eficazes.

Como ajudou a parceria com o QBI?

Declare: Quando Nevan e eu nos conhecemos, foi imediatamente como manteiga de amendoim e chocolate. Era óbvio que ele estava a desenvolver uma plataforma extraordinária e que os genes que havíamos descoberto que transportavam grandes riscos para o autismo poderiam ser um grande exemplo de como essa plataforma poderia transformar a nossa compreensão.

Esta colaboração está, na minha opinião, no cerne do que a UCSF faz de melhor. Com nossa Iniciativa de Mapeamento de Células Psiquiátricas, QBI, o Instituto Weill de Neurociências da UCSF e muitas colaborações interdepartamentais, temos quebrado deliberadamente as barreiras que tendem a isolar a psiquiatria de outros departamentos clínicos e de ciências básicas em muitas outras instituições. É isso que torna a UCSF um lugar tão gratificante para realizar este trabalho.

Onde você vai daqui?

Declarar: Uma grande questão, claro, é se o que estamos aprendendo, independentemente de quão fascinante seja, pode ser transformado em tratamentos novos e melhores. Acreditamos que este trabalho abre a porta para uma gama muito mais ampla de oportunidades para fazer exatamente isso para os 20% dos indivíduos com TEA que carregam os tipos de mutações que estudamos e que são mais propensos a ter autismo grave, epilepsia e atraso acentuado no desenvolvimento.

Uma questão mais ampla é se isto acabará por nos dar uma visão sobre a biologia de outras formas de autismo que não estão associadas a estas mutações raras ou a problemas adicionais de desenvolvimento, e neste momento, essa é uma questão em aberto.

Mais Informações:
Belinda Wang et al, Um atlas fundamental das interações entre proteínas do autismo revela convergência molecular, bioRxiv (2023). DOI: 10.1101/2023.12.03.569805

Fornecido pela Universidade da Califórnia, São Francisco

Citação: Perguntas e respostas: como as proteínas interagem pode ser a chave para futuros tratamentos do autismo (2023, 18 de dezembro) recuperado em 18 de dezembro de 2023 em https://medicalxpress.com/news/2023-12-qa-proteins-interact-key-future.html

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