Um olhar mais atento sobre as células T rebeldes: células MAIT

Cientistas do Instituto La Jolla de Imunologia (LJI) estão investigando um tipo talentoso de células T.

A maioria das células T só funciona na pessoa que as produziu. As suas células T combatem as ameaças respondendo a fragmentos moleculares que pertencem a um agente patogénico – mas apenas quando estas moléculas estão ligadas a marcadores provenientes dos seus próprios tecidos. Suas células T que combatem a gripe não podem ajudar seu vizinho e vice-versa.

“No entanto, todos nós temos células T que não obedecem a essas regras”, diz o professor e presidente emérito da LJI Mitchell Kronenberg, Ph.D. “Um desses tipos de células são as células T invariantes associadas à mucosa (MAIT).”

Agora Kronenberg e seus colegas do LJI descobriram outro superpoder das células MAIT: as células MAIT podem reconhecer os mesmos marcadores, sejam eles provenientes de humanos ou de camundongos. Kronenberg chama esta descoberta de “surpreendente”. “Os humanos divergiram dos ratos na evolução há 60 milhões de anos”, diz ele.

Esta nova pesquisa, publicada em Imunologia Científica, esclarece os genes e nutrientes que dão às células MAIT seu poder de combate. As descobertas são um passo importante para um dia aproveitar essas células para tratar doenças infecciosas e melhorar as imunoterapias contra o câncer.

“Como as células MAIT são iguais entre indivíduos, elas poderiam ser mais facilmente usadas em terapias celulares, onde, em princípio, minhas células MAIT poderiam ser administradas a você”, diz Kronenberg.

O novo estudo também abre a porta para a exploração de células MAIT para melhorar as terapias celulares. “Se pudéssemos tornar as células T normais mais parecidas com as células MAIT, talvez pudéssemos fazê-las agir de forma mais rápida e vigorosa para combater qualquer tipo de infecção ou câncer”, diz o co-autor do estudo Gabriel Ascui, estudante de graduação da UC San Diego no LJI’s. Laboratório Kronenberg.

Por que as células MAIT são especiais

Kronenberg estava inicialmente interessado em células MAIT devido à sua velocidade de resposta inesperada. As células T típicas precisam de alguns dias para se desenvolver no timo e só se adaptam ao combate a novas ameaças depois de deixarem o timo – e após vários dias de estimulação de um patógeno. As células MAIT são muito mais rápidas porque podem responder a marcadores de infecção mais genéricos, em vez de procurar marcadores de tipos de tecidos muito específicos. Para as células MAIT, uma bandeira vermelha é uma bandeira vermelha, não importa quem a esteja acenando.

Esta ampla especificidade torna as células MAIT semelhantes às células de primeira resposta do sistema imunológico, como macrófagos e neutrófilos, que constituem o sistema imunológico “inato”. “As células MAIT têm essa característica ‘inata’”, diz Ascui. “Eles são como sua primeira linha de defesa.” Na verdade, as células MAIT tendem a acumular-se em tecidos como os pulmões e os intestinos, onde o corpo está sob constante ameaça de agentes patogénicos transmitidos pelo ar e pelos alimentos.

O novo estudo mostra que as células MAIT não reconhecem apenas uma série de marcadores dentro de uma pessoa. Em vez disso, estas células T estranhas podem “ver” marcadores partilhados entre humanos – e até mesmo entre espécies. Os cientistas chamam esses tipos de marcadores compartilhados de “conservados”. Não houve razão para que os marcadores mudassem ao longo dos tempos, pelo que permanecem os mesmos entre espécies relacionadas.

Mas só porque estas células MAIT têm a mesma aparência entre as espécies, não significa que combatam os agentes patogénicos – ou produzam energia – exactamente da mesma forma.

Por que olhar para células de camundongos?

Comparar células MAIT humanas e de camundongos é importante para orientar estudos futuros, onde os camundongos podem servir como modelos animais úteis para estudar exatamente como essas células combatem os patógenos.

Kronenberg, Ascui e seus colegas usaram sequenciamento unicelular e outras ferramentas para comparar diferenças nas vias de expressão gênica entre células MAIT humanas e de camundongos. Os cientistas descobriram que os ratos têm dois tipos diferentes de células MAIT, que produzem diferentes moléculas inflamatórias, chamadas citocinas. Um tipo de célula MAIT, que os cientistas chamam de MAIT1, produz uma grande quantidade de uma citocina chamada interferon-gama. O outro tipo de célula MAIT, chamada MAIT 17, produz uma grande quantidade de uma citocina chamada interleucina-17.

Um recente Biologia Celular da Natureza estudo do Laboratório Kronenberg, co-liderado pelo Instrutor LJI e Diretor Central de Imunometabolismo Tom Riffelmacher, Ph.D., mostra que após uma infecção bacteriana, as células MAIT1 e MAIT17 persistem, mas ficam supercarregadas ou capazes de ter maior função protetora para meses. Essas citocinas ajudam as células MAIT a enfrentar diferentes ameaças. As células MAIT1 têm como alvo vírus como a gripe, enquanto as células MAIT17 são melhores no combate às bactérias.

No novo estudo, a equipe descobriu que as células MAIT de ambas as espécies são mais capazes de absorver e armazenar gordura, em comparação com as células T típicas. Esta descoberta sugere que as células MAIT são mais dependentes deste nutriente para obter energia. Esta descoberta também está alinhada com trabalhos anteriores do Laboratório Kronenberg, que mostram que algumas células MAIT dependem de gordura para combater patógenos. A principal diferença entre as espécies era que as células MAIT humanas podem produzir interferon-gama e IL-17, mas não evidentemente por populações de células separadas.

Quando os ratos vivem como nós

Os cientistas precisavam de saber: esta diferença nas células MAIT humanas e de ratinho estava ligada a diferenças genéticas ou aos nossos diferentes habitats? Ratos de laboratório, como os tratados no LJI, são alojados em viveiros ultralimpos. Sua comida é explodida em autoclave para matar patógenos, e sua água, brinquedos e gaiolas são mantidos o mais estéreis possível.

Kronenberg e Ascui ficaram curiosos – os ratos que vivem em ambientes menos controlados apresentam diferenças na função das células MAIT? A equipe colaborou com cientistas da UC San Diego para estudar células MAIT de ratos mantidos nas chamadas condições “sujas” ou menos estéreis, semelhantes às de um ambiente de loja de animais. A sua investigação sugere que as células MAIT destes ratos têm ainda mais em comum com as células MAIT humanas, especialmente quando se trata de ter mais células MAIT1, que produzem mais interferão-gama do que as células MAIT1 de ratos de laboratório.

“As lojas de animais não são sujas no sentido convencional”, diz Kronenberg. “Mas parte da ideia é que os ratos ‘sujos’ vivem num ambiente – com mais micróbios e desafios ao sistema imunitário – um pouco mais próximo dos ambientes humanos.”

A equipe também comparou as células MAIT encontradas em diferentes partes do corpo, como o sangue, o timo (onde as células T, incluindo as células MAIT, se desenvolvem) e o pulmão e o baço (onde as células MAIT acampam). Eles descobriram que as células MAIT ainda no timo são muito semelhantes entre humanos e camundongos (“sujas” ou não); no entanto, as células MAIT dos pulmões e do sangue são mais diferentes entre humanos e ratos de laboratório.

As células MAIT dos ratos “sujos” ficaram entre os dois grupos, aumentando a evidência de que ambientes mais naturais mudam a forma como as células MAIT se desenvolvem e aprendem a atacar doenças.

“As diferenças ambientais, bem como as genéticas, moldam as diferenças entre as espécies nessas células”, diz Kronenberg.

O que isso significa para a pesquisa clínica?

O novo estudo dá aos cientistas uma espécie de chave de resposta, uma lista de assinaturas genéticas para distinguir as células MAIT, dependendo da espécie e dos tecidos de onde provêm. No futuro, a equipe está interessada em saber se eles podem fazer com que células T típicas expressem assinaturas genéticas semelhantes.

“Se pudéssemos tornar as células normais mais ‘inatas’, como as células MAIT, talvez pudéssemos melhorar a terapia com células T para o cancro”, diz Ascui. “Esse é um caminho que estamos olhando.”

Kronenberg também está interessado em saber se os cientistas podem modificar as células MAIT para realmente diminuir os níveis de IL-17 no corpo. Embora a IL17 ajude a combater infecções, algumas células T produzem IL-17 contra os alvos errados, desencadeando inflamações prejudiciais e até doenças autoimunes.

“Há casos em que a IL-17 pode ser um mau ator”, diz Kronenberg. “Portanto, embora haja casos em que possamos querer induzir mais células MAIT17, expandir a sua população, também gostaríamos de encontrar formas de evitar que surjam em situações em que possam não ser o que desejamos”.