Localização de Paxilina durante a ativação de HSC. (A) HSCs foram isoladas, cultivadas em lamelas de vidro por 7 dias e fixadas. Paxilina foi rotulada nos momentos especificados conforme descrito em Materiais e Métodos. DAPI foi usado para rotular núcleos. As caixas na linha 3 do painel ilustram a área ampliada na quarta linha do painel. Barra de escala: 30 μm. Os FAs contendo paxilina foram quantificados conforme descrito em Materiais e Métodos e representados no gráfico abaixo do painel de imagens (observe que cada ponto de dados representa uma réplica biológica). (B) HSCs foram isoladas de fígados normais e de fígados fibróticos (CCl4 modelo) e cultivadas em lamelas de vidro durante a noite. As células foram fixadas e a paxilina foi rotulada como em A. As imagens mostradas são representativas de pelo menos 10 outras. Os FAs contendo paxilina foram quantificados como em A (n = 5 réplicas técnicas). Barra de escala: 10 μm. As barras de erro representam a média±sem **P<0,01; ****P<0,0001; ns, não significativo (ANOVA unidirecional com comparações múltiplas de Tukey em A, teste t de Student não pareado bicaudal em B). Crédito: Jornal de Ciência Celular (2023). DOI: 10.1242/jcs.261122
Atualmente, os Estados Unidos não possuem tratamentos aprovados pela FDA para a fibrose hepática, destacando a necessidade crítica de compreender a biologia celular e as vias associadas a esta condição.
Em um estudo recente liderado por Don Rockey, MD, diretor do Digestive Disease Research Core Center, e Nour Hijazi, MD-Ph.D. estudante da Universidade Médica da Carolina do Sul, foram feitos progressos significativos na compreensão de um caminho que contribui para a fibrose hepática. Suas descobertas, destacando uma potencial nova via terapêutica para a fibrose hepática, foram publicadas recentemente no Jornal de Ciência Celular.
A lesão hepática ocorre após vários insultos ao fígado, como exposição ao álcool, hepatite viral e anormalidades metabólicas que levam à esteatose hepática. O fígado em estado saudável é dinâmico e flexível, empregando mecanismos estratégicos para iniciar a cura quando ocorrem lesões. No entanto, danos persistentes podem desencadear o desenvolvimento gradual de tecido cicatricial conhecido como fibrose.
“A fibrose hepática avançada é comparável ao couro rígido e inflexível, restringindo a capacidade do fígado de desempenhar suas funções essenciais”, explica Rockey.
A fibrose hepática é uma preocupação global, ceifando dois milhões de vidas anualmente e é atualmente classificada como a nona principal causa de morte pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças. Hijazi nos informa sobre uma projeção impressionante: “Até 2050, espera-se que a fibrose hepática triplique em relação ao que foi relatado nas últimas décadas, e houve um aumento significativo na mortalidade entre a população mais jovem”.
Uma estratégia que o fígado utiliza para reparar lesões e danos agudos envolve a ativação de células hepáticas residentes; no entanto, danos hepáticos repetitivos dificultam esse processo. Entre os muitos participantes desse processo de lesão estão as células estreladas hepáticas (HSCs), únicas em sua ativação exclusiva em resposta à lesão hepática.
“No fígado lesionado, as HSCs ativadas ficam descontroladas e sintetizam grandes quantidades de matriz extracelular, ou tecido cicatricial”, explica Rockey.
A matriz extracelular funciona como uma estrutura que mantém tudo unido. Composto por proteínas e outros componentes celulares que circundam as células do fígado, fornece suporte e molda o fígado. A produção controlada da matriz extracelular é benéfica e essencial, mas a produção em quantidades excessivas leva à fibrose hepática e, em última instância, à cirrose.
Motivados pelos desafios contínuos das terapias para fibrose hepática, pesquisadores como Rockey e Hijazi têm investigado caminhos que levam à fibrose hepática. De forma emocionante, o grupo Rockey descobriu um novo papel para a paxilina, uma proteína envolvida na ativação de HSC.
“A paxilina é um elemento-chave na ativação de HSCs e pode estar desencadeando um ciclo autocontínuo que sinaliza a maquinaria responsável pela produção de matriz extracelular”, diz Rockey.
A identificação de uma proteína em um ciclo que impulsiona a produção de matriz extracelular é uma promessa para terapias de fibrose hepática. Esta descoberta é especialmente emocionante considerando que a fibrose hepática serve frequentemente como ponto final comum para várias doenças hepáticas, ecoando a analogia de Hijazi: “Assim como todos os caminhos levam a Roma, todas as doenças hepáticas podem levar à fibrose”.
Este novo papel da paxilina é emocionante, e o laboratório está explorando maneiras de manipular a paxilina para modificar a resposta de cicatrização de feridas.
“Se conseguirmos compreender as formas como a fibrose se desenvolve, poderemos contribuir para o tratamento de muitas doenças hepáticas diferentes”, enfatiza Hijazi.
Mais Informações:
Nour Hijazi et al, Paxillin regula a fibrose hepática via polimerização de actina e ativação de ERK em células estreladas hepáticas, Jornal de Ciência Celular (2023). DOI: 10.1242/jcs.261122
Fornecido pela Universidade Médica da Carolina do Sul
Citação: Do tecido mole ao couro rígido: Compreendendo o papel da paxilina na fibrose hepática (2023, 1 de novembro) recuperado em 1 de novembro de 2023 em https://medicalxpress.com/news/2023-11-soft-tissue-stiff-leather-role .html
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