As ‘memórias’ das células do câncer de pulmão sugerem uma nova estratégia para melhorar o tratamento

Uma nova compreensão das “memórias” das células do câncer de pulmão sugere uma nova estratégia para melhorar o tratamento, descobriram os pesquisadores do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).

Pesquisa do laboratório do biólogo do câncer Tuomas Tammela, MD, Ph.D. mostra que algumas células de câncer de pulmão retêm uma “memória” da célula saudável de onde vieram – uma memória que pode ser explorada para tornar mais eficaz um tipo emergente de tratamento de câncer de pulmão chamado inibição de KRAS.

O estudo analisou especificamente o adenocarcinoma do pulmão, um tipo de cancro do pulmão de células não pequenas que é o tipo mais comum de cancro do pulmão nos EUA e responsável por 7% de todas as mortes por cancro. Este câncer é frequentemente causado por mutações no gene KRAS.

“Por muito tempo, as proteínas KRAS que causam câncer foram consideradas ‘invencíveis’”, diz o co-autor do estudo Zhuxuan “Zoe” Li, estudante de doutorado no Laboratório Tammela do Instituto Sloan Kettering de MSK. “Nos últimos anos, no entanto, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou os primeiros inibidores do KRAS, com alguns mais em ensaios clínicos. Mas eles não funcionam para todos, e o cancro da maioria dos pacientes acaba por adquirir resistência aos medicamentos. e volte.”

As descobertas da equipe – co-liderada pelo pós-doutorado Xueqian Zhuang, Ph.D. – lançam uma luz importante sobre as células do câncer de pulmão que persistem após o tratamento com um inibidor do KRAS. É importante ressaltar que eles sugerem que direcionar separadamente essas células junto com o tratamento com um inibidor de KRAS poderia ajudar a prevenir a recorrência. O estudo foi publicado recentemente em Descoberta do câncerum periódico líder em insights biológicos que têm implicações importantes para o cuidado clínico.

Células-tronco com trabalho diário

Para compreender a descoberta do MSK e as suas implicações, é útil saber um pouco sobre a biologia pulmonar.

Dentro dos pulmões, o oxigênio é absorvido e o dióxido de carbono é liberado através de sacos de ar chamados alvéolos. O revestimento dos alvéolos é feito de dois tipos distintos de células – tipo alveolar 1 (AT1) e tipo alveolar 2 (AT2).

E embora tenham nomes semelhantes, essas duas células não poderiam ser mais diferentes.

As células AT1 são longas e finas, com uma grande superfície para facilitar as trocas gasosas entre os pulmões e a corrente sanguínea.

Enquanto isso, as células AT2 desempenham um papel de cuidadora, secretando compostos que são importantes para a saúde e o funcionamento dos pulmões, além de ajudar a manter e reparar os pulmões, dividindo-se para criar células AT1 de reposição.

“Você pode pensar nelas como células-tronco com uma função diária”, diz o Dr. Tammela.

O grande problema surge quando as células do câncer de pulmão – que normalmente se desenvolvem a partir de células AT2 – assumem algumas propriedades “lembradas” das células AT1 nas quais as células AT2 se diferenciam quando desempenham seu papel de células-tronco. Os cientistas chamam essas células cancerígenas de células “semelhantes a AT1”.

A eliminação de células semelhantes a AT1 melhora a resposta à inibição do KRAS

Nas células saudáveis, o KRAS desempenha um papel fundamental na regulação do crescimento e divisão celular. Mas quando o gene sofre mutação, pode levar à proliferação celular descontrolada.

Os inibidores do KRAS podem desligar este crescimento explosivo, diminuindo significativamente os tumores, mas ainda deixam para trás bolsas de células cancerígenas que não são sensíveis ao medicamento, o que também dá ao cancro a oportunidade de desenvolver novas mutações para resistir aos efeitos dos medicamentos.

A equipe de pesquisa estudou meticulosamente essas células cancerígenas residuais para descobrir os mecanismos dessa resistência usando modelos de camundongos geneticamente modificados, camundongos implantados com tumores derivados de pacientes e amostras de tumores de pacientes.

Eles descobriram que as células cancerígenas que permaneceram após o tratamento eram células semelhantes a AT1. Eles também descobriram que essas células têm a capacidade de reacender o crescimento descontrolado do câncer.

“É importante ressaltar que descobrimos que se você se livrar dessas células semelhantes a AT1, isso melhora muito a resposta ao tratamento com inibidores de KRAS”, diz o Dr. Tammela.

Eliminar essas células em modelos experimentais é relativamente fácil, mas fazê-lo na clínica exigirá mais pesquisas.

“Na verdade, vivemos em uma época muito emocionante com uma farmacologia fantástica”, diz o Dr. Tammela. “Podemos projetar moléculas para se ligarem a um determinado tipo de célula e matá-las – é assim que funcionam a terapia com células T CAR e os conjugados de anticorpos e drogas.

“Agora que fizemos esses experimentos de prova de conceito, o próximo passo seria encontrar proteínas de superfície que sejam exclusivas dessas células semelhantes a AT1 e então desenvolver um agente terapêutico que possa se ligar a elas e matá-las”, acrescenta. .

Somente em um lugar como MSK

Colaborações com outros laboratórios foram essenciais para a pesquisa, diz o Dr. Tammela.

“Este é o tipo de pesquisa que realmente só pode acontecer em um lugar como MSK”, diz ele. “Tivemos colaborações realmente importantes com outros laboratórios da MSK que compartilharam modelos animais e amostras de pacientes que foram essenciais para o estudo, e trabalhamos em estreita colaboração com várias das principais instalações da MSK – o Núcleo de Avaliação Antitumoral, Operação Genômica Integrada, Núcleo de Citometria de Fluxo e Núcleo de Citologia Molecular.”

Os investigadores do MSK, Scott Lowe, Ph.D. e Charles Rudin, MD, Ph.D. foram contribuidores importantes, observa o Dr. Tammela.

“E o estudo não teria sido possível sem a dedicação de Zoe e os sistemas modelo e os insights iniciais desenvolvidos pelo Dr. Zhuang”, acrescenta.

Autores adicionais incluem Chun-Hao Pan, Yan Yan, Rohit Thummalapalli, Stefan Torborg, Anupriya Singhal, Jason Chang e Rona Yaeger do MSK; Simon Joost, ex-MSK e agora na GC Therapeutics; Eusébio Manchado, ex-MSK, agora no Novartis Institute for Biomedical Research; Jill Hallin e James Christensen da Mirati Theraputics; e Lukas Dow, da Weill Cornell Medicine.