Antígenos tumorais são essenciais para melhorar a imunoterapia contra o câncer, sugere estudo

Assim como o sistema imunológico do corpo pode combater infecções, pode ser uma arma poderosa contra o câncer. O aproveitamento e o ajuste fino dessa arma, no entanto, exigirão uma melhor compreensão das complexas interações entre células imunológicas e tumorais.

Mary Philip, MD, Ph.D., especialista em câncer do Vanderbilt University Medical Center, tem estudado maneiras de melhorar a eficácia das imunoterapias contra o câncer, como o bloqueio do ponto de verificação imunológico (ICB), que remove os freios naturais à proliferação e ativação de citotóxicos. CD8⁺ células T imunológicas.

No último artigo de seu grupo, publicado na revista Pesquisa em Imunologia do CâncerPhilip e seus colegas relatam que o tipo de antígeno tumoral encontrado pelo CD8⁺ célula, e se esse encontro ocorre num contexto de inflamação, influencia quão bem ela responderá ao tumor.

“Ao compreender como o tipo de antígeno tumoral e o contexto tumoral impactam o CD8⁺ Com as respostas das células T, podemos projetar melhor terapias imunológicas que ataquem os tumores sem também atacar o tecido normal saudável dos pacientes”, disse Philip, professor assistente de Medicina na Divisão de Hematologia e Oncologia e Patologia, Microbiologia e Imunologia.

Os tumores carregam dois tipos diferentes de antígenos. Um tipo é um antígeno mutante específico do tumor, exibido apenas por tumores. O outro, um antígeno próprio/compartilhado, também é transportado pelo tecido normal do qual surgiram os tumores.

Imunoterapias como ICB podem causar o encolhimento dos tumores, desencadeando respostas imunológicas contra qualquer um dos antígenos tumorais. No entanto, as respostas imunes contra antígenos próprios/compartilhados podem danificar o tecido normal. Esta reação tóxica, conhecida como evento adverso imunomediado (irAE), pode limitar o uso de terapias ICB.

“Ainda não entendemos por que as terapias ICB causam regressão tumoral em alguns pacientes com câncer e irAE em outros”, disse Philip.

Philip e seus colegas desenvolveram anteriormente um modelo genético de camundongo no qual os camundongos desenvolvem tumores hepáticos à medida que envelhecem, de maneira semelhante aos humanos.

Neste estudo, eles deram um passo adiante em seu modelo, projetando os tumores para expressar antígenos específicos do tumor e antígenos próprios/compartilhados. Isto permitiu aos pesquisadores rastrear as respostas imunológicas contra ambos os tipos de antígenos à medida que os tumores se desenvolvem.

Jess Roetman, Ph.D., que completou sua pós-graduação no Programa Vanderbilt de Biologia do Câncer, é a primeira autora do presente estudo, que encontrou diferenças significativas entre CD8⁺Respostas de células T dependendo de qual antígeno tumoral foi reconhecido.

CD8 específico do tumor⁺As células T, aquelas que reconhecem antígenos específicos do tumor, perderam função ao longo do tempo, enquanto aquelas que reconhecem antígenos próprios/compartilhados não apenas perderam função, mas também desapareceram rapidamente dos tumores hepáticos nos quais estavam sendo estudados.

Curiosamente, a equipe descobriu que esses antígenos CD8 específicos auto/compartilhados⁺ As células T persistiram por longo prazo no baço e, embora expressassem marcadores de superfície e fatores de transcrição associados às células T de memória funcional, permaneceram disfuncionais.

Dois outros fatores podem ser importantes para determinar como o CD8⁺ As células T respondem aos tumores.

Em 2022, Philip e seus colegas do Memorial Sloan Kettering Cancer Center relataram evidências de uma faixa “Cachinhos Dourados” para a força do sinal do receptor de células T, uma medida da afinidade das células T por seu antígeno.

A afinidade muito alta leva a uma resposta disfuncional, enquanto a afinidade muito baixa, muitas vezes o caso de antígenos próprios/compartilhados, resulta em inércia – nenhuma resposta.

Além disso, as células T que respondem a antígenos tumorais próprios/compartilhados na presença de bloqueio do ponto de controle imunológico podem exigir “preparação” por citocinas inflamatórias e induzidas por infecção antes de proliferarem, diferenciarem-se e atacarem as células tumorais.

Philip e sua equipe relataram anteriormente que poucas horas depois de encontrar um tumor, o CD8⁺ As células T tornaram-se disfuncionais ou “exaustas” e não foram mais capazes de montar um ataque contra elas. Em comparação, as células permaneceram funcionais e prontas para a batalha quando confrontadas com uma infecção aguda.

“Com base em nossas descobertas, estamos agora testando estratégias em nossos modelos de câncer em camundongos para modular o contexto e a afinidade do antígeno para melhorar as respostas das células T antitumorais”, disse ela. “Nosso objetivo é desenvolver novas imunoterapias que matem as células tumorais sem atacar os tecidos saudáveis ​​dos pacientes”.