Estudo mostra que a tradução de proteínas pela microglia suporta fagocitose eficiente

Estudos recentes descobriram que algumas células do cérebro, incluindo neurônios, astrócitos e oligodendrócitos, podem transportar pedaços do código genético (RNA) do núcleo para seus processos distais, que podem estar a vários mícrons de distância, e então traduzir localmente proteínas de este código dentro do próprio processo. No entanto, se a micróglia, células imunológicas que protegem o cérebro de danos e doenças, podem ser capazes de participar desse processo, permanece pouco compreendido.

Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington realizaram recentemente um estudo explorando se os processos microgliais podem apoiar a tradução local de proteínas. Suas descobertas, publicadas na Natureza Neurociênciasugerem que a microglia cria novas proteínas dentro de seus processos periféricos, particularmente em locais onde estão “ingerindo” (ou seja, fagocitando) células ou outros alvos que não são mais necessários no corpo.

“Quando você pensa em quão complexas são as formas das células cerebrais, você percebe que elas têm esse problema fundamental quando se trata de expressão genética”, disse Joseph D. Dougherty, um dos pesquisadores que realizou o estudo, ao Medical Xpress. “Pense em um neurônio com suas centenas de pequenos processos e sinapses: para fortalecer uma determinada sinapse após a atividade (ou seja, para ajudar a codificar uma nova memória), a célula precisa de novas proteínas apenas naquela sinapse – mas não em qualquer outro lugar. No entanto, o os genes que codificam essas proteínas praticamente residem em apenas um lugar distante da sinapse, especificamente no DNA nuclear.”

Quando as células criam uma nova proteína, essa proteína é entregue a locais-alvo dentro da célula por meio de um sofisticado processo de tradução. Em primeiro lugar, o DNA (ou seja, o material que transporta a informação genética) é transcrito no ácido nucléico RNA, que é então traduzido em proteína.

“Nas últimas duas décadas, os pesquisadores perceberam que os neurônios têm a capacidade de localizar onde esse RNA é traduzido, movendo o mRNA e a maquinaria de tradução (ribossomos) para as sinapses ativadas”, explicou Dougherty. “É como enviar os planos e a fábrica para onde você precisa de muitas peças novas. Embora os neurônios sejam as células mais famosas do sistema nervoso, se você olhar para outras células, como astrócitos e microglia, eles têm o mesmo desafio. de uma morfologia complexa com muitos processos que podem precisar agir de forma independente.”

Microglia são células imunológicas minúsculas e funcionalmente refinadas que protegem o cérebro e o corpo de infecções, doenças e lesões traumáticas. Embora muitos estudos tenham investigado as funções e processos dessas células imunes vitais, sua capacidade de traduzir localmente proteínas em seus processos raramente foi explorada antes.

“Como as células imunológicas residentes, a micróglia são os jardineiros e os cães de guarda do cérebro, com 5 a 10 pequenos processos que estão continuamente se movendo e examinando as células circundantes, ocasionalmente podando o excesso de sinapses que não são mais necessárias e limpando quaisquer detritos de lesões. ou infecção por um processo chamado fagocitose (ou seja, cercar e ‘comer’ detritos e células indesejadas)”, disse Dougherty. “Nossa questão-chave era se essa fagocitose, como o fortalecimento de uma sinapse em um neurônio, também precisa de nova produção de proteínas? ”

A principal hipótese apresentada por Dougherty e seus colegas é que, assim como os neurônios e os astrócitos, a micróglia também pode traduzir proteínas localmente, pois isso permite que atuem independentemente de outras células, desempenhando suas funções principais e, ao mesmo tempo, traduzindo proteínas, se necessário. Para confirmar essa hipótese, eles precisariam reunir três observações principais.

Primeiro, se suas suspeitas fossem verdadeiras, os exames microscópicos revelariam instruções para a produção de novas proteínas, conhecidas como mRNA, entre os processos microgliais. Entre esses mesmos processos, eles também deveriam ser capazes de detectar ribossomos. Finalmente, depois de examinar as fatias do cérebro tratadas com compostos específicos que destacam a tradução de novas proteínas, os pesquisadores devem encontrar evidências de proteínas recém-traduzidas nos processos microgliais.

“Também queríamos saber o que eles estavam realmente fazendo lá fora”, disse Dougherty. “Assim, adaptamos alguns métodos bioquímicos antigos de décadas anteriores que foram usados ​​para purificar diferentes fragmentos de cérebros de camundongos moídos por tamanho/densidade para enriquecer processos de todos os tipos de células e, em seguida, emparelhamos isso com um truque genético para adicionar uma marca a ribossomos apenas na microglia.”

Dougherty e seus colegas apenas extraíram ribossomos de processos microgliais (que eles marcaram usando ferramentas genéticas) e sequenciaram os mRNAs que encontraram neles. Isso permitiu determinar quais proteínas eles estavam produzindo localmente.

Curiosamente, os pesquisadores descobriram que muitos dos genes traduzidos por processos microgliais estavam envolvidos na fagocitose (ou seja, a “ingestão” de detritos e células indesejadas). No geral, isso sugere que a tradução local da proteína é uma etapa necessária para a fagocitose.

“Perguntamos se o bloqueio da tradução com drogas clássicas de bloqueio de ribossomos poderia bloquear a fagocitose em fatias cerebrais, e poderia”, disse Dougherty. “Embora isso nos dissesse que a tradução era importante, não nos dizia onde era importante. Meu parceiro Mike Vasek notou que, às vezes, quando fazíamos essas fatias cerebrais, cortávamos acidentalmente apenas um processo de uma micróglia. Começamos a nos perguntar se estes eram inertes, ou mais como ‘A Coisa’ da família de Addam, onde talvez apenas este único processo, separado de um núcleo, ainda conduza a fagocitose por si só?”

Dougherty, Vasek e seus colegas conduziram um experimento final para determinar o que aconteceria se eles bloqueassem a tradução de proteínas. Suas descobertas confirmaram que os processos microgliais podem agir de forma independente para englobar detritos, e a tradução de novas proteínas permite que eles façam isso com mais eficiência.

“Os processos microgliais estão em constante movimento – entrando em contato com centenas de sinapses e células vizinhas a cada hora”, disse Vasek, coautor do artigo. “Eles também fazem muitos tipos diferentes de ações em seus vários contatos, incluindo poda de sinapses, remodelação da matriz extracelular e fagocitose de uma célula apoptótica. Descobrimos que a micróglia está produzindo novas proteínas em seus processos periféricos e muitas novas proteínas localmente em locais onde eles estão fagocitando células apoptóticas e outros alvos.

“Uma implicação empolgante para o nosso trabalho é que ele oferece uma possível explicação de como a micróglia individual pode produzir proteínas para executar uma função específica em uma parte distal de sua célula, enquanto produz outros subconjuntos de proteínas em outras regiões subcelulares envolvidas em outras tarefas locais”.

Os resultados reunidos por esta equipe de pesquisadores oferecem uma nova visão altamente valiosa sobre a complexidade dos processos microgliais, ao mesmo tempo em que confirmam sua capacidade de traduzir proteínas localmente sem depender de “transferências” de proteínas do soma ou centro celular. No futuro, eles podem abrir caminho para mais pesquisas explorando os processos microgliais periféricos e a tradução de proteínas, o que pode levar a descobertas mais interessantes.

“Agora que estabelecemos que isso acontece, estamos muito interessados ​​em saber como eles fazem isso”, acrescentou Dougherty. “Como eles localizam os RNAs e ribossomos de que precisam no local certo? Que sinais ativam a tradução local quando detectam detritos? Quão afinado é esse processo? E esse processo é interrompido em doenças do cérebro? Estamos entusiasmados para buscar essas questões e muitas outras com o novo kit de ferramentas que desenvolvemos.”

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